對頭孢菌素類抗生素皮膚敏感試驗臨床意義的探討

丁天然　張永信

摘 要 頭孢菌素類抗生素是一類療效和安全性好、臨床應用廣泛的抗菌藥物，但由于可能引發過敏反應，故有學者認為須在注射給藥前進行皮膚敏感試驗（以下簡稱為“皮試”）。但對頭孢菌素類抗生素是否必須進行皮試、如何進行皮試和皮試的臨床意義等問題，目前國內、外均還無定論。本文介紹頭孢菌素類抗生素導致過敏反應發生的機制，歸納國外對臨床使用頭孢菌素類抗生素前進行皮試的必要性的研究結果，發現雖觀點不一，但認為進行頭孢菌素類抗生素皮試意義不大的依據較強。

關鍵詞 頭孢菌素類抗生素 皮膚敏感試驗 抗菌藥物

中圖分類號：R978.11； R969.3 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）07-0009-04

A review of skin test necessity required for cephalosporins

DING Tianran1*， ZHANG Yongxin2**

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；

2. Department of Infectious Diseases， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract Cephalosporins， one of the most effective antibacterial agents with a wide clinical application， a significant therapeutic effect and a high safety， is often abandoned by doctors due to concerns for allergy. Diagnostic skin tests are designed to screen patients with possibility of potential allergy. However， no conclusion has been demonstrated on their necessity. Therefore， researches and clinical experiences abroad are summarized in this article， in which more evidences showed that diagnostic skin tests for cephalosporins were not meaningful.

Key words cephalosporins； diagnostic skin tests； antibacterial agents

目前，臨床上對使用頭孢菌素類抗生素前是否必須進行皮膚敏感試驗（以下簡稱為“皮試”）尚有極大爭議。國外觀點并不一致，有的認為對具有發生過青霉素所致過敏性休克病史的患者應禁用頭孢菌素類抗生素，但對有輕微過敏史的患者可以給予頭孢菌素類抗生素；也有人認為因有頭孢菌素類抗生素導致過敏性休克、甚至死亡的報道，使用頭孢菌素類抗生素前必須進行皮試。國內觀點則十分模糊，《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2010年版）》中指明必須做皮試的藥物中不包含頭孢菌素類抗生素，而《中國國家處方集（2010年版）》卻建議是否進行皮試應依藥品說明書決定。國內機構的這些建議具有一定的法律意義，然而都沒有給出論點的具體依據。筆者在一些頭孢菌素類抗生素的藥品說明書上也未見皮試的具體方法及判斷結果為陽性的標準，查不到頭孢菌素類抗生素皮試指南。為此，本文簡要歸納國外相關文獻報道，以更多地了解使用頭孢菌素類抗生素前究竟是否真有必要進行皮試的問題。

1 頭孢菌素類抗生素致敏機制

頭孢菌素類抗生素和青霉素的致敏機制不同，故發生交叉過敏反應的比例較低。

1.1 頭孢菌素類抗生素的致敏機制

青霉素所致過敏反應主要由青霉素降解產物青霉烯酸、青霉噻唑酸以及青霉噻唑酸聚合物引起。這些物質作為半抗原進入人體后會與蛋白質或多肽分子結合成全抗原，其中最主要的是形成青霉噻唑蛋白，它是引起大多數青霉素所致過敏反應的主要原因。

頭孢菌素類抗生素以7-氨基頭孢烷酸為母核，含有R1和R2兩個側鏈，堿性水解或胺解后的最終產物都是以側鏈R1為主的衍生物，故可認為R1的結構對頭孢菌素類抗生素所致過敏反應的專屬性起著重要作用，而母核和側鏈R2則不起任何作用[1]。Thong[2]、Veyrac等[3]和Pipet等[4]的研究也表明，側鏈R1可引起免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介導的過敏反應（I型超敏反應），是頭孢菌素類抗生素導致過敏反應的主要原因。

1.2 頭孢菌素類抗生素與青霉素間的交叉過敏反應

早期研究顯示，IgE介導的頭孢菌素類抗生素與青霉素間的交叉過敏反應發生率為5% ～ 10%。頭孢菌素類抗生素常作為對青霉素過敏患者的替代治療方案，其致敏發生率較低，甚至有研究認為頭孢菌素類抗生素可不進行皮試而直接使用[2]。由于側鏈R1是頭孢菌素類抗生素導致過敏反應的主要原因，所以對頭孢菌素類抗生素過敏患者可安全使用青霉素；反之，對青霉素過敏患者通常能夠耐受大多數的第三代和第四代頭孢菌素類抗生素[2]。Schultz[5]的研究也表明，青霉素與笫二代和第三代頭孢菌素類抗生素間的交叉過敏反應較少，甚至少于青霉素與其他類別抗生素的交叉過敏反應。

2 各國關于頭孢菌素類抗生素皮試的規定

不少國家未明確規定是否要進行頭孢菌素類抗生素皮試，官方也未提供皮試方法。在一個國家之內，各醫療機構在決定是否進行皮試和皮試方法上也不一致。

1999年美國過敏、哮喘和免疫學學會（American Academy of Allergy， Asthma & Immunology， AAAAI）未推薦進行頭孢菌素類抗生素皮試，而英國過敏和臨床免疫學學會（The British Society for Allergy & Clinical Immunology， BSACI）以及歐洲變態反應和臨床免疫學學會（European Academy of Allergology and Clinical Immunology， EAACI）均推薦須進行頭孢菌素類抗生素皮試[2]。

在西班牙，進行青霉素皮試的常用試劑包括青霉噻唑酰多聚賴氨酸、青霉素G與芐基青霉噻唑鹽混合物和青霉素G。皮試時，青霉噻唑酰多聚賴氨酸的濃度為5×10–5 mol/L，青霉素G與芐基青霉噻唑鹽混合物的濃度為1×10–2 mol/L，青霉素G的濃度為10 000 IU/ml，阿莫西林和其他氨基青霉烷酸（包括氨芐西林、阿莫西林和巴氨西林）的濃度為25 mg/ml。頭孢菌素類抗生素皮試時用生理鹽水配置成濃度為2.5 mg/ml的溶液，點刺試驗的濃度為25 mg/ml。其他β-內酰胺類抗生素皮試時用生理鹽水配制成濃度為25 mg/ml的溶液，點刺試驗的濃度為250 mg/ml[6]。

在韓國，多數醫院進行頭孢菌素類抗生素皮試[7]，但皮試方法不一致，對結果的解釋也不相同。Lee等[8]調查了韓國12家醫院的抗生素皮試情況，結果發現各院進行皮試的藥品種類不同，其中11家醫院進行常規頭孢菌素類抗生素皮試；皮試劑量也不同，從低至0.02 ml到高至0.3 ml；判定皮試結果陽性的標準亦各不相同，有的以水皰為標準，有的以紅斑為標準，有的以兩者并存為標準?？傊?，亟待出臺標準化的皮試規范。

在日本，制藥企業會為其生產的所有抗菌藥物都提供皮試試劑盒并附皮試結果解釋，但各公司提供的皮試方法各不相同。有人在廣島大學醫院查閱了5種青霉素類、13種頭孢菌素類和4種碳青霉烯類抗生素的說明書，發現皮試溶液配制有5種標準、陽性反應確定有4種標準、接種時間和觀察時間有3種標準，提示為更有效、安全地使用抗生素，皮試需要規范化。

英國的Richter等[9]發起了一項網絡調查，請117名BSACI會員評估當前英國β-內酰胺類抗生素皮試的操作方法，結果發現英國醫療機構的β-內酰胺類抗生素皮試方法各不相同，且與歐洲藥物過敏學會/EAACI的規定也不盡相同，原因可能是醫療資源缺乏。調查者認為，需要提高相關教育水平，制定全國性的皮試指南。

歐洲尚未對皮試液的濃度形成共識，故不常進行皮試。皮膚點刺試驗在歐洲常用于輔助診斷對阿莫西林或頭孢曲嗪的非速發型過敏反應[2]。

美國的Li[10]在2010年2月召開的AAAAI大會上公布的一項研究表明，術前皮膚點刺試驗可提高頭孢菌素類抗生素用于術前預防的使用頻率。對點刺試驗結果呈陰性、但有青霉素過敏史的患者，98.8%的患者能夠耐受頭孢菌素類抗生素術前預防用藥，而唯一1例不良事件是1例患者在整形手術后感覺關節和肌肉疼痛（1/80， 1.25%）。此前對有青霉素過敏史的患者通常換用萬古霉素，雖然療效相似，但不良反應發生率較高，且更可能導致對萬古霉素耐藥。

3 有關頭孢菌素類抗生素皮試的必要性研究

研究結果既有支持皮試的、也有反對皮試的，但支持的證據較少、反對的證據較多。

3.1 認為進行頭孢菌素類抗生素皮試有必要的研究

Testi等[11]的研究表明，雖然研究者所在醫院的皮試液濃度通常為2 mg/ml，但對頭孢呋辛（215例）、頭孢曲松（31例）、頭孢噻肟（24例）、頭孢他啶（24例）和頭孢唑林（5例），即使使用20 mg/ml的皮試液進行皮膚點刺試驗和皮內敏感試驗也均無刺激性，而高濃度皮試液的意義在于可提高皮試的敏感性。Galera等[12]的研究表明，青霉素過敏患者使用頭孢菌素類抗生素后出現不良反應的風險增加，故推薦有青霉素過敏史的患者在使用頭孢菌素類抗生素、尤其是笫一代頭孢菌素類抗生素前使用青霉素進行皮試。Dickson等[13]的研究表明，由于頭孢菌素類抗生素引起過敏反應的機制尚未闡明，目前沒有標準化的頭孢菌素類抗生素皮試方法。不過，使用無刺激性的濃度的皮試液進行頭孢菌素類抗生素皮試能夠提供有利于判斷患者是否易發生過敏反應的有用信息。

3.2 認為頭孢菌素類抗生素皮試不能有效預測過敏反應、故沒有必要進行的研究

Kwon等[14]的研究表明，一般情況下，頭孢唑林的皮試結果不太可靠，而對有β-內酰胺類抗生素過敏史的患者來說，進行頭孢唑林皮試可能是有意義的。

Madaan等[15]的研究表明，進行頭孢菌素類抗生素皮試的臨床意義有限。在判定頭孢菌素類抗生素是否會引起過敏反應之前，需仔細考察患者的過敏史，注意其對特定藥物的過敏類型和嚴重程度。關注患者用藥史也可為其制定治療方案提供借鑒。

在Yoon等[16]進行的一項前瞻性研究中，1 421例需使用頭孢菌素類抗生素術前預防的患者均先接受頭孢菌素類抗生素和青霉素G的皮內敏感試驗，然后無論皮試結果為陰性或陽性都再經靜脈接受做過皮試的頭孢菌素類抗生素治療。結果顯示，有74例患者（74/1 421， 5.2%）對至少1種頭孢菌素類抗生素皮試呈陽性，但其中無1例患者在接受皮試陽性藥物后出現速發型過敏反應，而4例皮試結果呈陰性的患者卻發生了蕁麻疹和瘙癢。該研究認為，常規頭孢菌素類抗生素皮試的敏感性和陽性預測值太低，不能有效預測速發型過敏反應。

Lagace-Wiens等[17]認為，β-內酰胺類抗生素是臨床上最有效的抗生素類別之一，然而對過敏和交叉過敏反應的誤解大大限制了其臨床應用。對β-內酰胺類抗生素引起的過敏反應的診斷往往不準確，應結合患者過敏史和皮試結果慎重判斷。即使患者確實對青霉素有速發型過敏反應，其在多數情況下仍可耐受頭孢菌素類抗生素，極少數情況下才需使用青霉素脫敏治療。

3.3 認為頭孢菌素類抗生素十分安全、故沒有必要進行皮試的研究

Veyrac等[3]的研究表明，對頭孢唑林過敏的患者能夠耐受青霉素和其他頭孢菌素類抗生素。

4 討論

綜上所述，頭孢菌素類抗生素與青霉素的致敏機制不同，發生交叉過敏反應的比例較低，頭孢菌素類抗生素是安全性較好的一類抗生素。此外，關于頭孢菌素類抗生素皮試，世界多國官方并無明確規定，其中美國和歐洲較少進行頭孢菌素類抗生素皮試，有些醫療機構使用皮膚點刺試驗，而英國、西班牙、韓國和日本雖進行頭孢菌素類抗生素皮試，但沒有統一的標準。至于進行頭孢菌素類抗生素皮試的必要性，少數研究認為皮試有意義，但是證據較弱，而多數研究認為皮試無意義，且證據較強。

筆者認為，需要強調的是，目前國內在使用頭孢菌素類抗生素前必須按藥品說明書上的規定決定是否進行皮試。筆者同時認為，皮試本身是一次過敏反應的擊發，因為對過敏者來說，是否發生過敏反應通常與致敏原的量無關，故認為“做皮試總比不做為好”的觀點并無說服力。有關部門應負責任地要求制藥企業在頭孢菌素類抗生素藥品說明書中提供是否進行皮試、如何進行皮試和如何判斷皮試結果的研究依據。正如我國至今規定，使用青霉素類抗生素前必須進行青霉素皮試，而個別青霉素V藥品和阿莫西林口服制劑是經上萬例青霉素皮試結果與給藥后發生過敏反應關聯的研究后證實皮試并不能預測過敏反應、這才在這些藥品的說明書上注明用藥前不需進行皮試的。對待頭孢菌素類抗生素皮試也應依據類似的研究，即與上述青霉素V和阿莫西林口服制劑一樣，在進行大樣本的頭孢菌素類抗生素皮試后，對結果呈陽性或陰性者均用藥以觀察過敏反應的發生率，經統計學處理分析皮試結果陽性或陰性者的過敏反應發生率間的差異有無顯著性，從而決定是否需進行皮試和怎樣進行皮試以及判定皮試結果陽性的標準。

參考文獻

[1] 韓振杰. β-內酰胺類抗生素（β-lactam antibiotics）的不良反應及臨床對策[EB/OL]. [2014-02-14]. http：//www.medicchina.com/yishengtiandi/lunwenxuandeng/051.htm.

[2] Thong BY. Update on the management of antibiotic allergy [J]. Allergy Asthma Immunol Res， 2010， 2（2）： 77-86.

[3] Veyrac G， Pipet A， Wessel F， et al. Cefazolin immediate hypersensitivity does not predict allergy to other beta-lactam antibiotics [EB/OL]. [2014-02-14]. http：//ovidsp.tx.ovid.com/sp-3.11.0a/ovidweb.cgi？&S=EANHFPDICDDDANECNCMKCFMCKPKNAA00&Complete+Reference=S.sh.21%7c1%7c1.

[4] Pipet A， Veyrac G， Wessel F， et al. A statement on cefazolin immediate hypersensitivity： data from a large database， and focus on the cross-reactivities [J]. Clin Exp Allergy， 2011， 41（11）： 1602-1608.

[5] Schultz M. Penicillin allergy： what the pharmacist should know [J]. SA Pharm J， 2009， 76（1）： 28-30.

[6] Sastre J， de Alergia S. Skin tests in the diagnosis of betalactam allergy [J]. Rev Fr Allergol Immunol Clin， 2002， 42（1）： 75-78.

[7] Yoon SY， Park SY， Kim S， et al. Allergic diseases of the skin and drug allergies-2030. Validation of cephalosporin skin test for prediciting immediate hypersensitivity： interim analysis [J]. World Allergy Organ， 2013， 6（Suppl 1）： 116.

[8] Lee SH， Park HW， Kim SH， et al. The current practice of skin testing for antibiotics in Korean hospitals [J]. Korean J Intern Med， 2010， 25（2）： 207-212.

[9] Richter AG， Nasser SM， Krishna MT. A UK national survey of investigations for beta-lactam hypersensitivity. Clinical and experimental allergy [J]. J Brit Soc Allergy Clin Immunol， 2013， 43（8）： 941-949.

[10] Li J. AAAAI： cephalosporins safe in skin-test negative penicillin allergy [EB/OL]. [2014-02-14]. http：//www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/AAAAI/18732.

[11] Testi S， Severino M， Iorno ML， et al. Nonirritating concentration for skin testing with cephalosporins [J]. Investig Allergol Clin Immunol， 2010， 20（2）： 171-172.

[12] Galera C， Kacimi D， Jolivet A， et al. Cephalosporin allergy： interest in skin testing [J]. Rev Fr Allergol， 2010， 50（4）： 398-405.

[13] Dickson SD， Salazar KC. Diagnosis and management of immediate hypersensitivity reactions to cephalosporins [J]. Clin Rev Allergy Immunol， 2013， 45（1）： 131-142.

[14] Kwon JW， Kim YJ， Kim SH， et al. Allergic diseases of the skin and drug allergies-2010. Intradermal skin testing with cefazolin regardless of the history of hypersensitivity to antibiotics [J]. World Allergy Organ， 2013， 6（Suppl 1）： 97.

[15] Madaan A， Li JT-C. Cephalosporin allergy [J]. Immunol Allergy Clin North Am， 2004， 24（3）： 463-476.

[16] Yoon SY， Park SY， Kim S， et al. Validation of the cephalosporin intradermal skin test for predicting immediate hypersensitivity： a prospective study with drug challenge [J]. Allergy， 2013， 68（7）： 938-944.

[17] Lagace-Wiens P， Rubinstein E. Adverse reactions to beta-lactam antimicrobials [J]. Expert Opin Drug Safety， 2012， 11（3）： 381-399.

（收稿日期：2014-03-06）