美沙拉嗪時間依賴型結腸定位釋藥蠟質骨架片的制備

王彩霞，張雪竹，李巧云，鄒梅娟

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110015）

美沙拉嗪時間依賴型結腸定位釋藥蠟質骨架片的制備

王彩霞，張雪竹，李巧云，鄒梅娟*

（沈陽藥科大學 藥學院，遼寧 沈陽 110015）

目的制備釋藥穩定的時間依賴型結腸定位釋藥系統。方法 以蠟質材料合并羧甲基淀粉鈉、氯化鈉為片芯骨架，Eudragit?NE 30D為內層控釋層，ACRYL-EZE為外層腸溶層制備時間依賴型結腸定位釋藥系統?？疾煜炠|材料和片芯的膨脹性及影響制劑釋藥時滯和釋放度的主要因素，并比較含蠟質材料控釋片與不含蠟質材料控釋片的釋放行為。結果 影響制劑釋藥時滯及釋放度的主要因素有蠟質材料、CMS-Na的用量及控釋層的包衣增質量及致孔劑用量。蠟質材料熔融后體積增加（9.4±0.7）%；片芯吸水膨脹后含蠟質材料片芯厚度增加為不含蠟質片芯的1.1倍，且釋放過程中也可見控釋片破裂釋藥均在厚度方向上；含蠟質材料控釋片的釋藥時滯較為均一，其釋放相似因子為62.83±5.86，較不含蠟質材料片劑相似因子38.07±7.12高，釋藥速率略有減慢，但在開始釋藥2 h后藥物能夠完全釋放。結論 制備的蠟質骨架包衣片在模擬腸液中時滯約為2 h且釋藥平穩，有結腸定位釋藥的特性。

藥劑學；結腸定位釋藥；蠟質材料；美沙拉嗪；包衣片

美沙拉嗪（mesalazine）作為潰瘍性結腸炎、克羅氏病的一線用藥，臨床上使用廣泛。目前在國內上市的制劑[1]主要包括腸溶片、緩釋片、緩釋顆粒劑及其前體藥物等，其制劑均能部分避免藥物在胃腸道上部吸收[2-3]。時間依賴型結腸釋藥定位系統在體內釋藥存在一定的時滯[4]，可減少藥物在小腸中的吸收，增加到達結腸的藥物量。但由薄膜衣層的低滲透性和片芯的膨脹性形成釋藥的“時間開關”的制劑受水分影響較大，結腸部位水分較少，會出現釋藥時滯不均一、釋藥不穩定等現象。

本文作者根據蠟質材料和膨脹劑的膨脹性來制備釋藥時滯均一且平穩的時間依賴型結腸定位釋藥蠟質骨架片。蠟質骨架片在37 ℃、0.1 mol·L-1鹽酸中蠟質材料熔融體積膨脹，在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中外層腸溶層溶解，水不溶性內層控釋包衣膜中的致孔劑遇水溶解，水分逐漸滲入，片芯吸水繼續膨脹，高滲透壓物質促進片芯吸收水分，當片芯膨脹達到一定閾值時，衣膜脹破藥物突釋而出[5]。由于蠟質在胃液中有一定程度的融合會部分聚集，在膨脹中其厚度方向較不含蠟質的要大，且在實驗中含蠟質材料包衣片均是在厚度方向裂開，而不含蠟質的包衣片劑裂開的位置不確定。含蠟質材料包衣片厚度方向上的膨脹性增大了藥物的突釋，達到了較為穩定的釋藥時滯。作者制備的時間依賴型結腸定位制劑具有適當的釋藥時滯且釋藥平穩，達到了預期的目的。

1 儀器與材料

ZRD6-B藥物溶出儀（上海黃海藥檢儀器廠），UV-9100紫外-可見分光光度計（北京瑞利儀器公司），BY-300A小型包衣機（上海黃海藥檢儀器廠），PUMA空壓機（龍海力霸通用機械公司），TDP單沖壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司），恒溫恒濕箱（上海新苗醫療器械制造有限公司），0～100 mm游標卡尺（無錫錫工量具有限公司）。

美沙拉嗪（牡丹江恒遠藥業有限公司，批號 20120801），微晶纖維素（MCC，湖州展望化學藥業有限公司），羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，上海永日藥品貿易公司），半合成脂肪酸甘油酯（蠟質材料，武漢合中生化制造有限公司），Eudragit?NE 30D（德國Evonik Degussa GmbH公司），ACRYL-EZE?93F19255（上海Colorcon公司），聚乙烯吡咯烷（PVP K30，美國ISP公司），磷酸二氫鉀（汕頭西隴化工廠），蔗糖、氯化鈉、鹽酸、氫氧化鈉、亞硫酸氫鈉（天津博迪化工有限公司）。

2 方法

2.1 片芯的制備及因素篩選

基礎處方（每片）：美沙拉嗪125 mg（質量分數為39.1%）、氯化鈉24 mg（質量分數為7.5%）、羧甲基淀粉鈉64 mg（質量分數為20%）、半合成脂肪酸甘油酯48 mg（質量分數為15%）、MCC 59 mg（質量分數為18.4%）。按處方量稱取各輔料，過180 μm篩后將輔料混勻，加入質量分數15%PVP K30黏合劑水溶液制軟材，550 μm篩制粒，40 ℃干燥3 h，整粒壓片即得片徑為8.5 mm、片質量320 mg的片芯。

固定美沙拉嗪為125 mg，以MCC為填充劑考察半合成脂肪酸甘油酯對片芯體積膨脹的影響。并進一步考察半合成脂肪酸甘油酯質量分數分別為0%、5%、10%、15%、20%，羧甲基淀粉鈉質量分數分別為10%、15%、20%、25%和氯化鈉質量分數分別為7.5%、10%、12.5%時對藥物釋放的影響，以篩選最優處方。

2.2 蠟質材料及片芯膨脹性能的考察

2.2.1 蠟質材料膨脹性能的考察

取一定量的蠟質材料置于10 mL刻度試管中，在37 ℃烘箱中熔化，記錄熔化后體積V1，然后取出試管使其在室溫下慢慢冷卻，記錄體積V2，平行操作3次。冷卻過程中如出現氣泡，則反復熔融至無氣泡為止。蠟質材料的膨脹百分比=(V1-V2)/V1×100%。

2.2.2 片芯膨脹性能的考察

本實驗分別考察了37 ℃條件下片芯的高濕吸水膨脹性和直接吸水膨脹性。

高濕吸水膨脹性：以基礎處方考察片芯的膨脹力?？疾炝?種處方，即處方1（F1，片芯不含CMS-Na和蠟質材料）、處方2（F2，含CMS-Na但不含蠟質材料）和處方3（F3，兩者都含）的膨脹力，片芯以MCC調片質量320 mg。將上述3種片劑放入濕度92.5%、溫度37 ℃的恒溫恒濕箱中，每天測量1次片厚度、片直徑，連續5 d，并計算體積的增量其計算公式為：

直接吸水膨脹性：對上述3個處方制備的片芯進行直接吸水膨脹實驗。每一個處方取3片，將片芯放在37 ℃的恒溫箱中，用50 μL進樣針在每一片的上方小心慢慢滴加水，在同樣的吸水量及時間內比較其膨脹的大小。

2.3 包衣液處方及因素篩選

控釋層：采用片芯基礎處方，對控釋層處方進行篩選。包衣液基礎處方為固含量質量分數為10%的Eudragit?NE 30D溶液，加入聚合物干物質量的4.5%蔗糖作為致孔劑，攪拌均勻，包衣增質量為7%。單因素法考察了致孔劑的用量分別為聚合物干物質量的3%、4.5%和6%及控釋層的包衣增質量分別為5%、7%和9%時藥物的釋放行為。

腸溶層：將處方量ACRYL-EZE粉末分散到適量的水中配制成質量分數為10%的混懸液，攪拌均勻，包衣增質量為7%。

2.4 包衣條件

控釋層：稱取片芯150 g置于直徑20 cm、傾角45o的包衣鍋中。片芯預熱后，以下述條件包衣：噴嘴內徑為0.8 mm，噴槍霧化壓力為137 kPa，轉速為13～36 r·min-1，流速為0.8 mL·min-1，控釋層片溫為(25±2) ℃，待包衣完成后，在40 ℃烘箱中老化24 h。

腸溶層：片溫(30±2) ℃，其他條件同包控釋層。

2.5 片劑釋放度的測定

取本品，按《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XC第二法測定釋放度。以pH值1.2的鹽酸水溶液為釋放介質，溫度為（37±0.5） ℃，轉速為100 r·min-1，依法操作，經2 h，取溶液5 mL，濾過，按紫外-可見分光光度法在波長302 nm處測定溶液的吸光度，計算釋放量；隨即將釋放介質換成900 mL含1 g·L-1亞硫酸氫鈉的pH值6.8磷酸鹽緩沖液，轉速不變，繼續依法操作。膜破后每隔20 min取樣5 mL，過濾，并及時補加相同量的釋放介質。取續濾液稀釋后，按紫外-可見分光光度法在波長330 nm處測定溶液的吸光度，計算累積釋放量。本制劑釋放標準為酸中2 h釋藥不超過10%，pH值6.8介質中約2 h開始釋藥、4 h釋藥大于80%。

3 結果

3.1 片芯及控釋層處方考察結果

考察片芯及控釋層處方時，未包腸溶層。此時采用的釋放標準為pH值6.8的釋放介質中約2 h開始釋藥、4 h釋藥大于80%。

3.1.1 蠟質材料的膨脹性能

通過對半合成脂肪酸甘油酯進行膨脹性試驗，測得蠟質材料的膨脹百分比為（9.4±0.7）%。

3.1.2 片芯的膨脹性能

本實驗分別考察了37 ℃條件下片芯的高濕吸水膨脹性和直接吸水膨脹性。

以基礎處方考察片芯的膨脹力，結果見表1。由表1可見，處方1基本上沒有膨脹，處方2和處方3都有較大程度上的體積膨脹且處方3體積膨脹較處方2略大，尤其是片芯的厚度方向。

表1 溫度37 ℃、相對濕度92.5%下片芯的膨脹性Table 1 The swelling of core tablets under the condition of RH 92.5% and 37 ℃

為了進一步驗證上述結果，對3個處方進行直接吸水膨脹實驗。由于片芯膨脹是由上向下膨脹，故只列出了高度的變化，結果見表2。

表2 溫度37 ℃條件下吸水后片芯厚度的變化Table 2 The thickness of core tablets after absorption of water at 37 ℃

3.1.3 CMS-Na用量對藥物釋放的影響

CMS-Na用量是控制制劑釋藥時滯的關鍵因素，CMS-Na與美沙拉嗪相容性好且其吸水后體積可增大300倍，具有良好的膨脹性和吸濕性，故選擇CMS-Na作為膨脹劑進行研究。按處方固定其他組成不變，考察CMS-Na質量分數分別為10%、15%、20%和25%時對藥物釋放的影響，結果見圖1。

圖1 pH值6.8緩沖液中CMS-Na用量對藥物釋放的影響（n=3）Fig. 1 Effect of CMS-Na amount on drug release in pH 6.8 phosphate buffer(n=3)

結果表明，當膨脹劑用量的質量分數在10%～20%內時，隨著膨脹劑用量的增加制劑的釋藥時滯減少，藥物釋放加快。但當其用量的質量分數為25%時，其釋藥速率反而有所減慢，這是由于CMS-Na在本制劑中有2種作用：一是崩解作用，二是凝膠作用[5]。當CMS-Na用量質量分數小于20%時，崩解性能為主。當用量質量分數達到25%時，其形成凝膠阻滯了藥物的快速釋放。由圖1可知，當CMS-Na用量為20%時釋藥時滯約為2 h且釋藥2 h后藥物釋放80%以上，故選擇膨脹劑用量為20%。

3.1.4 蠟質材料用量對藥物釋放的影響

固定處方其他組成不變，考察蠟質材料半合成脂肪酸甘油酯質量分數分別為0%、5%、10%、15%和20%時對釋藥行為的影響，結果見圖2。

圖2 pH值6.8緩沖液中蠟質材料用量對藥物釋放的影響（n=3）Fig. 2 Effect of wax-matrix amount on drug release in pH 6.8 phosphate buffer(n=3)

由圖2可知，隨著蠟質材料用量的增加釋藥時滯增加且釋藥速率減慢。當蠟質材料用量質量分數為15%時，時滯和釋藥速率均符合要求，故選擇蠟質材料用量質量分數為15%。

3.1.5 滲透促進劑用量對藥物釋放的影響

滲透促進劑能促進包衣片吸收水分，更有利于羧甲基淀粉鈉吸水膨脹。實驗中發現不加滲透促進劑時，包衣片在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中5 h衣膜仍然沒有脹破，可見盡管羧甲基淀粉鈉的膨脹性很大，但在緩慢吸水過程中沒有滲透促進劑是發揮不了其膨脹性的。本文作者以氯化鈉為滲透促進劑，考察了其質量分數分別為7.5%、10%和12.5%時對藥物釋放行為的影響，結果見圖3。

圖3 pH值6.8緩沖液中氯化鈉用量對藥物釋放的影響（n=3）Fig.3 Effect of NaCl amount on drug release in pH6.8 phosphate buffer(n=3)

由圖3可知，當氯化鈉用量質量分數為7.5%和10%時，兩者釋藥曲線較為平緩且沒有顯著差異。當其用量質量分數增加到12.5%時，制劑后期釋藥速度有所增加。最終選擇較少氯化鈉用量7.5%。

3.1.6 不同包衣增質量條件下致孔劑濃度對膜破損時間的影響

固定片芯處方，以蔗糖為致孔劑，考察致孔劑用量分別為聚合物干質量的3%、4.5%、6%和控釋層理論增質量為5%、7%、9%時對膜破損時間的影響，結果見圖4。由圖4可知，致孔劑的質量分數和控釋層增質量對膜破損時間有顯著影響，當致孔劑的質量分數為3%、增質量為5%和致孔劑質量分數為4.5%、增質量為7%時膜破時間均約2 h?？紤]到增質量5%時形成的包衣膜可能不完整，最終選擇致孔劑質量分數為4.5%、增質量為7%進行以下研究。

圖4 pH值6.8緩沖液中致孔劑用量和包衣增重對膜破時間的影響（n=3）Fig. 4 Effect of pore-former amount and coating levels on film rupture in pH 6.8 phosphate buffer(n=3)

3.1.7 不同包衣增質量對藥物釋放的影響

固定致孔劑質量分數為4.5%，考察控釋層Eudragit?NE 30D理論包衣增質量分別為5%、7%和9%時對藥物釋放的影響，結果見圖5。由圖5可見，包衣增質量對釋放度有顯著影響，且藥物在膜破損之前基本上不釋放，膜破之后藥物才開始釋放。隨著包衣增質量的增加，制劑的釋藥時滯延長，釋藥速率減慢。當包衣增質量為7%時能滿足要求。

圖5 pH值6.8緩沖液中包衣增重對藥物釋放的影響（n=3）Fig. 5 Effect of weight gain on drug release of coated tablet in pH6.8 phosphate buffer(n=3)

3.1.8 蠟質骨架片和非蠟質骨架片釋放評價

固定蠟質骨架片處方組成不變，另制備時滯與蠟質骨架片時滯相同的不含蠟質材料的包衣片，比較含蠟質的包衣片和不含蠟質的包衣片釋藥行為，結果見表3和圖6。

表3 蠟質骨架片和非蠟質骨架片釋放曲線的相似因子f2Table 3 Similarity factors (f2)of the release profiles for tablets with and without wax-matrix

圖6 pH值6.8緩沖液中6片蠟質骨架片和非蠟質骨架片的釋放曲線Fig. 6 Release profiles of 6 coated tablets (A, tablets without wax matrix; B, wax matrix tablets) in pH 6.8 phosphatbuffer

由表3可知，含蠟質材料的片劑和不含蠟質材料的片劑的相似因子分別為62.83±5.87和38.07±7.12。由圖6可知，在pH值6.8緩沖液中蠟質骨架片的時滯更為均一。表明以蠟質材料為骨架的制劑批內之間的藥物釋放行為更為相似。這可能是由于蠟質在胃液中有一定程度的融合會部分聚集，在膨脹中其厚度方向較不含蠟質的要大，且在實驗中含蠟制劑均是在厚度方向裂開，而不含蠟質的片劑裂開的位置不確定。含蠟質材料的包衣片厚度方向上的膨脹性及裂開位置的相對一致性增大了制劑釋藥時滯較為穩定的可能性。

3.2 腸溶層包衣增質量的確定

本文作者通過包腸溶層和控釋層使得釋藥時滯約為4 h，當腸溶層包衣增質量為7%時，可以形成完整的衣膜，達到目標結果。

3.3 工藝重現性

根據以上優化處方和工藝制備3批結腸定位釋藥蠟質骨架片，進行體外釋放度試驗，結果見圖7。第二批和第三批與第一批制劑的相似因子分別為54.92和76.55，均大于50，可見制備工藝重現性良好。

圖7 pH值1.2和pH值6.8緩沖液中三批蠟質骨架片的藥物釋放曲線（n=3）Fig. 7 Drug release of three batches wax matrix tablets in pH1.2 HCl and pH6.8 phosphate buffer(n=3)

4 討論

a. 實驗中美沙拉嗪在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中不穩定，2 h后溶液顏色逐漸變黃，采用高效液相色譜法對其進行檢測，發現有雜質出峰。實驗中采用加入穩定劑的方法延長藥物在溶液中的穩定性，1 g·L-1的亞硫酸氫鈉可使溶液不變色，不出現雜質?？赡苁怯捎谠诟遬H環境下，美沙拉嗪易被氧化，而亞硫酸氫鈉作為抗氧劑，提高了美沙拉嗪在溶液中的穩定性。

b. 在壓片過程中發現當片芯處方中不加半合成脂肪酸甘油酯時，需要加適量的潤滑劑才能制備出表面較為光滑的片劑，當加入一定量的半合成脂肪酸甘油酯時，壓片過程中不再需要加潤滑劑，當其用量大于20%時，壓片時易出現裂片現象。這可能是由于半合成脂肪酸甘油酯是疏水性物質，同時具有潤滑的作用，當其在片芯中用量較大時，由于物料之間的黏合力較小出現裂片現象。

c. 制劑在小腸中轉運時不受劑型和食物等因素的影響，相對穩定在（3±1）h[5]，本文作者根據此性質開發了一種在模擬胃液中2 h不釋藥、在模擬腸液中釋藥時滯約為2 h的新型美沙拉嗪結腸定位蠟質片，該制劑包含三個部分:蠟質片芯、控釋層、腸溶層。本制劑的關鍵點是蠟質片芯和控釋層處方的篩選，預期由控釋層的低滲透性和片芯的膨脹性形成釋藥的“時間開關”，薄膜衣片在腸內經過一定的時間傳送，片芯逐漸吸水膨脹最終使衣膜脹破，藥物快速釋放。因此，制備的片芯必須具有足夠的吸水性和良好的膨脹性，以低熔點半合成脂肪酸甘油酯作為蠟質膨脹劑，聯合羧甲基淀粉鈉的強大膨脹性，并使用氯化鈉作為滲透促進劑制備的片芯符合要求。選擇了低滲透性的Eudragit?NE 30D作為控釋層的包衣材料，制備了在模擬腸液中時滯約為2 h的薄膜衣片。

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Preparation of time-dependent wax-matrix tablets for colon specific delivery system of mesalazine

WANG Cai-xia, ZHANG Xue-zhu, LI Qiao-yun, ZOU Mei-juan*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo develop a time-dependent colon-specific tablet of mesalazine based on wax-matrix. Methods The tablet core consisted of semi-synthetic glycerides, being the wax polymeric expanding agent, CMS-Na and NaCl. The core was coated with Eudragit?NE 30D as the inner coating materials and with ACRYL-EZE as the outer coating materials. The swelling properties of wax-matrix and tablet cores, the factors which influence the release behaviors of the tablets were investigated. The release profiles of coated tablets with wax-matrix and without wax-matrix were compared. Results Some factors had great effect on drug release, including the amount of CMS-Na, wax-matrix and pore former in controlling layer, and the weight gain of controlling layer. The volume of wax-matrix after melting increased by (9.4 ± 0.7)%. After absorbing water, tablet cores swelled, and the thickness of tablet cores with wax-matrix increased to be 1.1 times of that of tablets cores without wax-matrix. The rupture for burst release of coated tablets with wax-matrix occurred in the thickness direction. Meanwhile, tablets with wax-matrix demonstrated a relatively steady lag time, a higher f2of 62.83 ± 5.86, a slight slower release rate, and a complete release of drug within 2 h. Conclusion The wax-matrix tablets have a steady lag time and release rate, together with colon specific properties.

Pharmaceutics; Colon-specific; wax-matrix; mesalazine; coated tablet

R94

A

（2014）03–0088–09

(本篇責任編輯：趙桂芝)

2014–03–04

王彩霞（1989–），女（漢族），河南駐馬店人，碩士研究生，E-mail caixia1691@126.com；*通訊作者：鄒梅娟（1974–），女（漢族），新疆和碩縣人，副教授，主要從事藥劑學及生物藥劑學研究，Tel. 024–23986326，E-mail zoumeijuan @163.com。