利奈唑胺治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的療效和影響因素分析

劉 璠，劉亭威，封辰葉，康 健

0 引言

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicilin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)肺炎的耐藥率高，病死率高，是呼吸科醫生面對的嚴峻挑戰之一［1-2］。近年來利奈唑胺應用于臨床后，顯著降低該病的死亡率，挽救了很多患者的生命，但在部分患者中卻沒有取得預期的療效［3］。有研究發現，利奈唑胺治療MRSA肺炎的總有效率為57.6%，顯著高于萬古霉素，但大約40%患者治療失敗，而且15.7%患者在60 d內死亡［4］。如何針對不同MRSA肺炎患者進行個體化藥物選擇，不同的臨床因素對利奈唑胺的療效有何影響等仍有待進一步研究。本文通過回顧性分析接受利奈唑胺治療的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎患者的臨床資料，評價利奈唑胺的療效和影響療效的臨床因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究收集2009年1月至2013年10月在我院接受利奈唑胺治療的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎患者作為研究對象。除外標準:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌培養陰性者、應用利奈唑胺未滿3 d或6個用藥劑量者。共納入研究對象47例。男27例，女20例。其中39例各有1～3種基礎疾病:主要包括糖尿病19例，COPD 14例，慢性心臟疾病19例，腦血管疾病13例。

1.2 治療方法與療效判定 治療方法:利奈唑胺(商品名:斯沃)0.6 g靜脈滴注，每12小時1次，療程10～14 d。臨床療效:遵照衛生部藥政局頒布的《抗菌藥物臨床研究指導原則》，通過比較治療前、后患者體溫、癥狀、體征、實驗室檢查(血液和痰細菌學檢查結果)的變化，按治愈、顯效、進步、無效4級評定臨床療效。治愈:治療后癥狀、體征、實驗室檢查和病原學檢查均恢復正常;顯效:治療后病情好轉，但上述四項中有一項未完全恢復正常;進步:用藥后病情好轉，但不夠明顯;無效:用藥后72 h病情無明顯進步或加重者。治愈、顯效、進步總稱為臨床有效，無效為臨床失敗。細菌學療效判斷標準:清除:治療后病原菌消失;假設清除:治療后病情顯效，但未分離到病原菌;替換:原始分離的致病菌被清除，但培養出新的致病菌，無臨床癥狀;未清除:治療結束時細菌培養仍呈陽性。清除、假設清除及替換視為有效。未清除被視為無效。

1.3 觀察指標和分組 利用計算機輔助系統詳細采集患者的臨床信息，包括完整的病史、體格檢查、基礎疾病、血常規、血生化、CRP、PCT(Procalcitonin，降鈣素原)、動脈血氣分析和細菌學培養結果等。根據上述臨床信息進行APACHE(Acute physiology and chronic health evaluation)Ⅱ評分。按臨床療效和細菌學療效綜合評價后，將研究對象分為2組:治療有效組和治療失敗組。

1.4 統計方法 采用SPSS 20.0統計軟件包進行統計分析。計量資料以±s表示，用獨立樣本t檢驗，計數資料用率表示，用χ2檢驗。在上述結果中篩選臨床指標(P＜0.2)，納入二元邏輯回歸分析以進一步分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的療效評價 臨床療效:有效39例，其中治愈22例，顯效8例，進步9例;無效8例;臨床有效率為83%。細菌學療效:清除24例;無假設清除病例;替換12例，都被替換為鮑曼不動桿菌;未清除11例，其中5例為臨床療效進步病例，6例為臨床無效病例;細菌學有效率為76.6%。治療總有效病例34例，治療總失敗病例13例，治療總有效率為72.3%。

2.2 兩組臨床特征比較 兩組患者的平均年齡都在65歲以上。治療有效組的男性患者比例略高，而治療失敗組的平均體重指數略高，但差異沒有統計學意義。兩組間CRP水平和WBC計數沒有明顯差異，而治療失敗組的 PCT水平和APACHEⅡ評分都顯著高于治療有效組(P=0.029，P=0.004)，動脈血氧分壓水平顯著低于治療有效組(P=0.016)。兩組間各種基礎疾病，包括腦血管病、COPD、糖尿病和慢性心臟病的比例的差異無統計學意義，見表1。

表1 治療有效組和治療失敗組的臨床特征比較

2.3 療效影響因素分析 納入多因素二元邏輯回歸分析模型的臨床指標包括:體重指數、PCT、APACHEⅡ評分、動脈血氧分壓和腦血管病。我們發現APCT、APACHEⅡ評分和腦血管病是治療失敗的危險因素。PCT的OR值為2.02(P=0.034，95%CI 1.06 ～3.88)，APACHE Ⅱ評分的OR 值為 1.41(P=0.13，CI 1.17～1.85)，腦血管病的 OR值為 5.42(P=0.017，CI 1.69～42.4)，見表 2。

表2 利奈唑胺療效的影響因素分析

3 討論

MRSA肺炎發病率逐年升高，已成為一個嚴重的臨床醫學及公共衛生問題。MRSA對臨床常用的絕大多數抗菌藥物都耐藥，此外，近年來治療MRSA肺炎的經典藥物萬古霉素的MIC值也不斷上升，耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌時有發現，如何治療MRSA肺炎是臨床醫生必須面對的嚴峻挑戰［5-7］。利奈唑胺作為第一個應用于臨床的口惡唑酮類抗菌藥物，主要通過抑制細菌蛋白質的合成而對抗MRSA感染［8］。目前國內外指南均推薦利奈唑胺為治療MRSA肺炎的一線藥物之一［4，9-11］。本研究中利奈唑胺治療MRSA肺炎的總有效率達72.3%，臨床有效率為83%，細菌學有效率為76.6%。略高于國際上最新的一項前瞻隨機研究(ZEPHyR研究)的研究結果，該研究中利奈唑胺治療經細菌學證實的MRSA肺炎的總有效率為57.6%［4，12］。這可能與兩組研究的人群不同，入選和排除標準差異等有關。本文中部分患者未能達微生物學清除，因而治療失敗。這可能與金黃色葡萄球菌細胞壁富含磷壁酸，使其不易被肺泡巨噬細胞吞噬，并且易于粘附于組織和氣管插管或氣管切開套管等表面有關。還可能與本研究的研究對象中患有腦血管疾病的患者較多有關。這些患者氣道廓清能力顯著下降，并且容易發生反復誤吸。我們發現，雖然治療有效組和治療失敗組腦血管病患者比例的差異無統計學意義，但腦血管病是治療失敗的獨立危險因素之一。腦血管病不僅僅是MRSA肺炎的易患因素，也是影響預后的重要因素［13］。

APACHEⅡ評分是一種國內外廣泛應用的臨床評價系統，可以用于評估危重病人的嚴重程度，監測疾病轉歸，預測病死率等。Haque等［14］對MRSA肺炎患者的宿主因素和病原學特征進行分析，發現APACHEⅡ評分是臨床療效的獨立預測因素。本研究中治療失敗組和治療有效組患者的APACHEⅡ評分差異顯著，進一步分析發現，高APACHEⅡ評分是治療失敗的獨立危險因素［14］。由于樣本數量有限和回顧性研究的特點，我們未能對研究對象APACHEⅡ評分做進一步分析以找出確切的截斷值，使得其對臨床的指導作用受到一定的限制。此外，APACHEⅡ評分是對患者狀態的整體評價，高評分值提示患者除針對性的抗感染治療外，還需要強化監護和輔助治療等，此類患者的臨床療效常常與患者整體狀態的改善密切相關，而不是僅僅取決于利奈唑胺的抗感染作用。

PCT是降鈣素的前體蛋白，可由肺的神經內分泌細胞合成。細菌感染2～6 h后，血漿PCT就開始升高，是診斷細菌感染，評價嚴重程度，指導抗生素應用和監測感染進展的重要指標［15-17］。我們在研究中發現，治療失敗組的PCT值明顯高于治療有效組，并且是治療失敗的危險因素?？紤]到PCT對感染的評價作用的高度特異性，這一結果似乎提示應用利奈唑胺治療高PCT值的MRSA肺炎時，應慎重選擇。但多項研究在不同嚴重程度的MRSA肺炎中比較利奈唑胺和萬古霉素的療效，并沒有在兩者間發現顯著差異［18-19］。在下一步研究中，我們將進行前瞻性的更大樣本量的臨床研究，以期更加深入地評價利奈唑胺在不同MRSA肺炎患者中的治療作用。

總之，利奈唑胺治療MRSA肺炎可以達到很好的療效。但影響療效的因素很多，高PCT水平，腦血管疾病和高APACHEⅡ評分的MRSA肺炎患者應用利奈唑胺治療的失敗風險較高，對于這類病人可能需要更加審慎地選擇治療方案。

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