制藥潔凈廠房過渡空間的原理及其運用

顧鋒

（中美上海施貴寶制藥有限公司，上海 200240）

何為過渡空間？過渡空間是用于說明兩個毗鄰房間或區域的關系的通用術語，這種關系是說明進入一個房間或空間時另一個房間需要進行控制。例如，在走廊和工藝房間（如：制粒、壓片等）之間的物流氣閘室或人員更衣脫衣的緩沖間，在那里必須維持一定的壓差，實行出入管制。物料和人員的過渡空間旨在維護不同的房間之間的凈化等級和設施分級，防止交叉污染；產品質量和員工的安全保護也是通過過渡空間來實現。

GMP 的核心就是防治藥品生產中的混批、混雜、污染和交叉污染。我們在評估醫藥制劑生產的質量風險時，廠房設施的合理設計和實施，是我們規避生產質量風險及EHS （環境、健康和安全）風險的最基本、最重要的前提。其中包括：合適的空間設計、合理的人流物流設計、恰當的隔離設計以及合適的建筑裝修材料的使用。所以，過渡空間、清洗間、稱量室、取樣間等的設計必須得到重視，這些區域常常被認為是容易產生交叉污染的地方。但是，過渡空間是工廠設計中的基本布局，是防止交叉污染重要的措施。特別是許多跨國制藥公司在設計多品種生產的口服制劑車間時，往往采用國際制藥工程協會的工程設計指南，采取一次集中更衣，二次更衣分散在各制造單元的地方的做法，那么過渡空間的確定就顯得特別重要了。

常見的過渡空間有：

（1）不同凈化級別區域之間的人員過渡空間（人流緩沖室或氣閘）；

（2）不同凈化級別區域之間的物流過渡空間（物流緩沖室或氣閘）；

（3）設施控制等級為1～4級的人員和物料共用過渡空間；

（4）設施控制等級為5級的人流過渡空間；

（5）設施控制等級為5級的物流過渡空間。

1 設施控制等級

那么，什么是設施控制等級(Facility control grade– FCD)呢？這要根據EHS關于物料和產品的暴露控制等級和對人體的有害等級來決定。相對而言，制藥廠廠房設施設計內容中的GMP 風險將更加深遠地影響產品質量。但是，制劑生產過程就是對大量化學活性原料API（Active Pharmaceutical Ingredients）進行化學或者物理方式的處理[1]，而且大多數生產活動由生產人員直接參與，所以，對人員和環境的保護也格外重要?，F代制藥企業在設計時不但要考慮質量的風險，也要考慮EHS的風險和防范措施，例如：原料在稱量和取樣中使用的層流罩(Downflow booth)就是為保護人員的健康設置的。

暴露控制等級是根據職業接觸限值（Occupational Exposure Limit，OEL）來決定的。OEL指勞動者在職業活動過程中長期反復接觸，對絕大多數接觸者的健康不引起有害作用的容許接觸水平，是職業性有害因素的接觸限制量值。OEL是根據API物料的物料安全數據表(MSDS)等實驗數據得到的，中國國家標準GBZ2—2007《工作場所有害因素職業接觸限值》列出了一些工作場所空氣中化學物質的容許濃度。但許多制藥廠特定的化學物質的OEL則是制藥廠的研發部門自己研究得到的。暴露控制等級旨在幫助人們控制健康危險，暴露控制等級定義了化合物在空氣中的濃度以及存在條件，即在這個濃度下，所有工作人員反復接觸該化合物而對健康幾乎無不良影響。

暴露控制等級有很多分類方法，一般由各制藥公司的EHS部門確定的。表1是一個常用小分子藥物的暴露控制等級分類的例子，其OEL是通過每個工作日8～10 h、每周40 h的時間計算后得到的加權平均濃度。

根據該廠房所要生產的藥物的暴露控制等級，確定廠房設計的設施控制水平FCD。設施控制等級則規定了某一操作環境中既定的制藥生產工藝的風險水平，它考慮了多項因數，包括但不限于API的職業接觸限值和暴露控制等級、所用產品的數量、暴露時間、API處理的產品形式等。根據設施控制等級來規定針對物料、設備和人員移動的氣閘和前廳形式，設施控制等級是確定過渡空間形式的依據。表2是一個設施控制等級分類的例子。

2 過渡空間的凈化要求

過渡空間用作不同凈化級別區域的物料、設備和人員進出的過渡，因此，過渡空間必須要有合適的面積、結構和布局，滿足物料、設備和人員的移動。過渡空間的空調凈化級別必須與相鄰房間的較高凈化級別一致。國際制藥工程協會（International Society for Pharmaceutical Engineering-ISPE）關于潔凈度的等級中還增加了現場監控區和出入控制區的概念[2]。ISPE是全球領先的制藥領域非營利組織，致力于培養和發展科學、工程以及質量體系人才，從而促進安全和有效藥物產品的發展與生產。ISPE根據GMP的原則發展了一系列關于制藥廠工程設計的指南和標準，幫助制藥企業在設計、建造新的設施和廠房改建使用，所以，現場監控區和出入控制區的凈化等級為大多數跨國制藥公司接受采納。表3為ISPE與其他國家或組織關于凈化等級的對照表。

表1 小分子藥物暴露控制等級（舉例）

表2 設施控制等級FCD及控制要求（舉例）

表3 ISPE與其他國家或組織關于凈化等級的對照表

受控環境指預先規定的環境凈化級別，旨在符合醫藥行業的ISPE的標準：5級、7級、8級、現場監控區和出入控制區。

ISPE定義的控制未定級（Controlled Not Classified- CNC)區域：指那些可清潔的、需要進出控制的、配置通風過濾的非無菌生產區域，那里沒有產品暴露于環境中或與人員接觸。因此不需進行環境粒子監控。根據需要，自行決定控制程序和人員衣著的等級?？刂莆炊壙梢苑譃槎N類型：

（1）現場監控區（CNC w/LM），相當于國際標準組織ISO的8級（靜態）以及EU（歐盟）D級?，F場監控區指設施中的那些區域，如：稱量配料、制造區、包裝開口區。那里產品直接暴露在環境中或人員中，因此需要規定凈化級別和控制程序并且需要進行監測，防止凈化級別降級或者產品的交叉污染。需要監測的項目是塵埃粒子和微生物以及房間的壓差。

藥品生產是指從物料的接受、經過完整的工藝處理和包裝、再到完工成為成品的所有操作。這些操作是在單獨的工藝房間或區域中進行的，工藝房間是主要的生產空間，在那里進行敞開的、半封閉或全封閉的單個工藝生產，包括：API原料、生物制劑、口服固體制劑/半固體制劑的生產過程。生產區域由多個主要生產空間組成的區域，生產區域可能是專注于針對專用產品或連續生產安排的工藝系統。還可能具備用于多種產品同時生產的條件。對口服固體制劑和半固體制劑來說，現場監制區至少包括但不限于以下生產操作單元：來料取樣、稱量/配制、制粒、粉碎、混合、壓片/裝囊、中間體取樣、溶液配制、包衣/印字、開口區包裝/灌裝、設備清洗/干燥、就地清洗/清潔、進出控制區走廊和生產區域之間的人流與物流緩沖間等。

（2）出入控制區（CNC w/LM）指設施中的那些區域，如：過渡空間和走廊，那里沒有潛在的產品暴露在環境中或人員中，但是，此區域中的環境或活動可能直接或間接影響產品質量，需要在設計時考慮或采取控制措施，保護產品和物料以及將接觸產品或成為產品一部分的組分。

對口服固體制劑和半固體制劑來說，出入控制區至少包括單不限于以下生產操作支持單元：設備存儲（包裹/密封的設備）、機器零部件存儲（包裹/密封的機器零部件)、受污染設備暫存（密封或包裹）、清潔設備暫存（密封或包裹）、與直接服務于生產區的過渡空間接鄰的工藝進入通道、主通道和工藝進入通道之間進出控制的過渡空間等。

未定級（無凈化）區：無潛在的暴露于環境或人員的產品或產品接觸面的區域。主要是支持生產操作的區域，必須有與生產通道區分開來的單獨通道，包括衛生間和淋浴設施。這些區域至少包括但不限于：普通辦公室、QC實驗室、一更衣、衛生間和淋浴設施、倉庫存儲區、貨物收發、通用進出通道、休息室、閉口區包裝、機修等。

3 過渡空間的壓差控制

廠房建造時可能已考慮到整個建筑物的壓力控制，即建筑物保持正壓以防止外界未經過處理的空氣滲透。但是，單個房間或區域由于操作內容不同，其壓力關系可能是正值也可能負值。這些壓力關系可以保持空間潔凈，以及防止生物的和高活性物料污染。這些生物的或高活性物料在進出工藝房間時，這些過渡空間（氣閘）就發揮了重要作用[3]。

氣閘壓力控制的類型見圖1。

圖1 氣閘壓力類型

3.1 級差型

級差型（也稱為Cascade-瀑布型），在只考慮潔凈度而無須污染控制的情況下須采用這種方式。在這種情況下，氣流從潔凈度高的區域（房間）流向鄰近潔凈度低的區域（房間）。潔凈度每相差一級，設計的房間的壓差在兩邊門關閉的情況應大于15 Pa。實際運行時房間的壓差在兩邊門關閉的情況應大于10 Pa（GMP要求），在級差增壓方式下，測量的壓差是穿過氣閘的不是穿過每個門的最低壓差。如圖2所示。

圖2 級差型壓力關系

3.2 正壓型

正壓型（也稱為Bubble-泡泡型），在必須同時考慮潔凈度和污染控制的情況下采用這種方式。兩邊門都關閉時，通過每個門的空氣壓差是不同的。如圖3所示。

圖3 正壓型壓力關系

3.3 負壓型

負壓型（也稱為Sink－水槽型）；兩邊門都關閉時，通過每個門的空氣壓差也是不同的。如圖4所示。

圖4 負壓型壓力關系

4 過渡空間的運用舉例

4.1 設施控制等級為1～3級的工藝環境：合用的人員和物料的過渡空間，兩者均為雙向流動（進出同一房間），為物料、人員雙向進出的正壓型氣閘（圖5）。

圖5 合用的人員和物料的過渡空間

要點：

（1）房間最小面積——按圖5所標尺寸計。

（2）高效送風口位于潔凈度高的一側，回風口位于潔凈度較低的一側且為下回風。

為控制污染，空調回風口的位置和結構是非常重要的?；仫L應采用下回風，回風口的位置應該置于離地面300 mm之內，回風口的面風速不大于2.0 m/s，回風管道的風速不大于4.3 m/s，連接彎管的半徑應大于150 mm以便清潔。至少離地面1 500 mm長的回風管及彎管應采用304不銹鋼（若焊接風管，則采用304 L不銹鋼）。在含塵濃度高或濕度高的房間中，回風（排風）管必須向下傾斜，以便于排水。圖6為典型的下回風（嵌入式）安裝示意圖。

圖6 典型的下回風口安裝示意圖

（3）維持空氣壓差是保證潔凈度關鍵因素之一。

（4）通向高風險潔凈區域（ISPE第5和7級）的物流氣閘和人員前廳的門必須聯鎖。

（5）圖7所示的門為快速卷簾門，目的是能快速的開關，迅速恢復氣閘的壓差（開門后壓差恢復時間也是環境驗證的內容之一），并且保證房間面積。圖7為這種凈化用快速卷簾門的外形，已有國內企業開發生產。物流氣閘也可以采用普通的平開門。

圖7 快速卷簾門外形

4.2 設施控制等級為1～4級的工藝環境[4]：分開的人員和物料的過渡空間，均為雙向流動的正壓型氣閘（圖 8）。

要點：

（1）專用的物料雙向流動過渡空間。

圖8 分開的雙向流動人員和物料的過渡空間

（2）由于較高的懸浮塵埃粒子濃度，需配備單獨的雙向流動人流緩沖間，在那里進行再次的更衣和脫衣。

（3）其余要點同前（物料、人員雙向進出的正壓型氣閘）。

4.3 設施控制等級為5級的工藝環境：單獨的物流氣閘（雙向流動）和人流氣閘（單向流動），5+級的人員出口還需配置風淋室（圖9）。

要點：

（1）由于高活性化合物的操作，采用單獨的雙向物流過渡空間以及單獨的單向人流過渡空間，在那里進行再次的更衣和脫衣。

（2）人員出口要求：

①對專門的5級設施控制等級，人員離開先要通過風淋室然后進入脫衣區。

②對4級和5級共用的設施控制等級，設計時需考慮風淋室。當4級使用時，人員離開可直接進入脫衣區；當5級及5+級使用時，人員離開先要通過風淋室然后進入脫衣區。

（3）其余要點同前（物料、人員雙向進出的正壓型氣閘）。

4.4 設施控制等級為1～4級的無菌生產工藝環境（ISPE 5級和7級的潔凈度）：單獨的物流氣閘（單向流動）和人流氣閘（單向流動），一步脫衣出口（圖10）。

要點：

圖9 雙向流動物料過渡空間和單向流動人員過渡空間

（1）由于無菌工藝操作設置單獨的單向流動物流氣閘和人員緩沖室，在那里進行再次的更衣和脫衣。

圖10 單獨的物流氣閘（單向流動）和人流氣閘（單向流動）

圖11 過渡空間類型選擇流程圖

（2）其余要點同前（物料、人員雙向進出的正壓型氣閘）。

可以利用圖11的流程圖來選擇合適的過渡空間類型。

5 結束語

綜上所述，制藥潔凈廠房過渡空間選擇的流程為：根據所生產的物料（主要是活性物料API）的MSDS確定職業接觸限值OEL——確定暴露控制等級——確定設施控制等級——確定合適的過渡空間類型。從原理上來看，（半）固體口服制劑生產的潔凈走廊應是進出控制區（CNC w/AFAC），單從符合中國的GMP來看，一般還是設計成現場監制區（D級），在這種情況下，人員過渡區的更衣實際上是三次更衣。過渡空間在防止交叉污染方面，除了需要合理布局外，其裝飾材料的選擇、空調凈化系統的設計、壓差維持控制等也至關重要。

除硬件條件外，過渡空間還必須要有控制程序，如：SOP，說明物料、人員、設備和廢物通過過渡空間的移動方式，以清除污染源并保證產品的質量。

[1] ISPE[M]. Baseline Guideline: Active Pharmaceutical Ingredients(Second Edition- Revision to Bulk Pharmaceutical Chemicals Guideline), Volume 1.

[2] ISPE[M]. Good Practice Guide: Heating, Ventilation, and Air conditioning.

[3] 百度文庫. 空調系統GMP 實施指南[M]:158-160

[4] ISPE[M]. Baseline Guideline: Oral Solid Dosage Forms, Volume 2.