長效GnRH—a長方案在年輕患者COH中應用優勢的探討

吳重聰+楊桂艷+阮永銘+等

【摘要】 目的：通過比較促性腺激素釋放激素（GnRH-a）長效長方案和短效長方案在控制性超排卵（COH）中應用的效果，探討長效GnRH-a長方案在年輕患者體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中應用的優勢。方法：回顧性分析GnRH-a長效長方案（1045個周期）和GnRH-a短效長方案（555個周期）在年輕患者COH中應用的資料，按長方案降調節中使用長效或短效GnRH-a分為兩組，觀察比較兩組超排卵效果及助孕結局。結果：在年輕患者中長效長方案組的促性腺激素（Gn）用量明顯減少、超排時間延長、周期取消率升高，hCG日LH水平明顯低于短效長方案組，獲卵數、可移植胚胎數均明顯多于短效長方案組，冷凍率明顯高于短效長方案組，差異均有統計學意義（P<0.05），兩組臨床妊娠率比較無明顯差異（P>0.05）。結論：對于年輕、卵巢儲備正常的患者人群，長效長方案不失為控制性超排卵方案的一種好選擇。

【關鍵詞】 促性腺激素釋放激素激動劑； 控制性超排卵； 長方案； 體外受精-胚胎移植

在IVF-ET中運用GnRH-a（gonadotropin releasing hormone agonist）進行垂體降調節，能增加卵泡發育的同步化、抑制內源性及早發LH峰，避免卵泡過早黃素化，提高卵子質量，增加優質胚胎數，從而提高妊娠率。因此，降調節方案的選擇尤為重要。COH（controlled ovarian hyperstimulation）的眾多方案中長方案應用最廣，是經典方案之一。目前在國內應用于長方案垂體降調節的GnRH-a通常為兩種劑型，即長效GnRH-a和短效GnRH-a，這兩種不同劑型在降調節中的作用方式對超促排卵結果和助孕結局的影響目前尚無定論。本研究中，筆者試圖通過比較GnRH-a長效長方案和短效長方案在年輕患者垂體降調節效果、超促排卵過程及IVF結局等方面的作用，以求探討長效GnRH-a長方案在COH中應用的優勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2013年4月在本院接受IVF-ET（in vitro fertilization and embryo transfer）治療（包括常規IVF和ICSI）的患者，共1600個周期，均采用長方案超排，研究對象入選標準：年齡<35周歲，獲卵數>4個，hCG日E2>900 pg/mL?；颊吣挲g（30.62±1.70）歲，平均不孕年限（4.32±2.25）年，不孕病因以輸卵管因素、男性因素及子宮內膜異位癥為主。按長方案降調節中使用長效或短效GnRH-a分為兩組，A組（長效長方案組）1045個周期和B組（短效長方案組）555個周期。

1.2 控制性超排卵方案 A組（長效長方案組）：月經的第21天一次性肌肉注射長效曲普瑞林（Diphereline，3.75 mg/支，法國IPSEN公司生產）1.5 mg；B組（短效長方案組）：從月經的第21天開始，皮下注射短效曲普瑞林（Diphereline，0.1 mg/支，法國IPSEN公司生產）0.05 mg，1次/d，直至注射hCG日。兩組使用不同劑型GnRH-a降調節后，空腹抽血檢測FSH、LH、E2水平，達到降調節標準后（B超監測卵泡直徑

<5 mm；子宮內膜厚度<5 mm；LH<5 U/L；E2<183 pmol/mL）

后，開始使用促性腺激素（重組人促卵泡激素，

75 IU/支，德國默克雪蘭諾公司生產）進行超排卵治療。根據年齡、基礎竇卵泡數、基礎性激素水平、降調節后激素水平及既往卵巢反應決定Gn啟動量，在超排卵治療過程中根據卵泡發育情況適當調整Gn（Gonadotropin）用量。當至少有1個卵泡直徑≥18 mm或2個卵泡直徑≥17 mm時停用Gn，當晚肌肉注射重組人絨促性素（艾澤，德國默克雪蘭諾公司）250 μg。注射36～37 h后在B超引導下經陰道穿刺取卵，取卵后4～6 h授精，16～18 h后觀察受精情況。取卵后72 h選取2～3個優質胚胎移植，取卵后即肌肉注射黃體酮（浙江仙琚）60 mg/d。移植后14 d檢測血清β-hCG，確定生化妊娠者移植后30 d B超顯示孕囊，則確定臨床妊娠，繼續監測至妊娠12周。

1.3 檢測指標 在治療過程中記錄各組的Gn用量、用藥天數、hCG注射日LH、P、E2的水平、獲卵數、受精率、可移植胚胎數及OHSS發生率、臨床妊娠率、流產率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征的比較 兩組的平均年齡、不孕年限、基礎內分泌值等比較差異均無統計學差異（P>0.05）。

2.2 兩組超排卵效果的比較 A組的Gn用量明顯減少、超排時間延長、周期取消率升高，而兩組間啟動日激素水平無明顯差異；hCG日A組的LH水平明顯低于B組，而兩組間的E2、P水平無明顯差異（P>0.05）。

2.3 兩組助孕結局的比較 兩組間受精率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率、流產率比較差異均無統計學意義；而A組的獲卵數、可移植胚胎數均明顯多于B組，冷凍率明顯高于B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

自1984年Porter首次在體外受精-胚胎移植的超排卵中應用GnRH-a以來，GnRH-a已廣泛應用于IVF的垂體降調節方案中。目前臨床常用的長效、短效GnRH-a是在天然GnRH十肽基礎上，以不同的氨基酸和?；〈?位、第10位原來的氨基酸結構后所得的九肽化合物，故其在體內不易為肽鏈內切酶裂解，穩定性增強、半衰期延長、與GnRH受體度親和力增強，生物學效應增加50～200倍。長效GnRH-a為控釋制劑，標準劑量為3.75 mg，注射1支即可使血藥濃度維持在0.23 μg/L左右28 d，垂體呈完全去勢狀態；短效GnRH-a為非控釋制劑，皮下注射后其生物有效性可持續24 h，需要連續注射以維持藥效。長效及短效GnRH-a均通過占據垂體細胞表面的GnRH受體，使之不能與內源性或外源性GnRH進一步發生反應，導致垂體的Gn分泌顯著減少，10～14 d后即可達到降調節作用[1]。在此基礎上給予外源性Gn促排卵，使卵泡發育基本上受外源性Gn的控制，改善卵泡發育使之同步化，同時避免了過高的內源性LH水平或不適宜的LH峰，防止因內源性LH峰引起的提早排卵及黃素化，從而改善卵子質量，提高妊娠率。在較年輕的患者中，黃體期使用GnRH-a降調后促排卵的長方案被認為是輔助生殖技術COH的金標準方案，但目前對GnRH-a的使用劑量、時間及Gn啟動時間仍然存在爭議[2-15]。劉景瑜等[8]的研究認為，長、短效GnRH-a的降調模式并不完全一致。單次注射緩釋劑長效GnRH-a后，FSH、LH水平比較穩定地保持較低水平，而每日注射短效GnRH-a前后FSH、LH水平均有波動，類似于“一過性升高（flare up）”效應。田莉等[10]的研究表明，長效組Gn用量及使用時間明顯增加，可能原因是長效GnRH-a對垂體抑制作用較強，使Gn啟動時竇卵泡數較少、卵泡直徑較小，影響臨床醫師對竇卵泡數量的觀察，從而導致對Gn啟動劑量的誤判；另外長效GnRH-a對垂體功能抑制作用也會直接造成Gn用量增加及用藥時間延長，過多的卵泡發育、E2水平增高，同時導致超排卵過程中過低的LH水平，最終臨床持續妊娠率降低，而短效GnRH-a降調節則有效地克服了上述缺點。2004年Dal Prato等[15]研究證實，降調后2周，長效GnRH-a的作用強于短效，而3周后無明顯差異，長效和短效GnRH-a均能有效地抑制垂體；還證實GnRH-a由全量減至半量后，垂體抑制減輕，使用Gn量減少，獲卵數、受精數、胚胎數及可冷凍胚胎數增加，優質胚胎率和累積妊娠率更高。endprint

本研究通過回顧性分析1600個周期的治療結果發現，采用1.5 mg長效曲普瑞林與0.05 mg/d短效曲普瑞林降調節后促排卵，長效GnRH-a組Gn用量明顯減少、超排時間延長，這可能與卵巢反應正常的患者一般不會出現卵巢過度抑制有關；同時本中心GnRH-a用量偏少、啟動時機相對延遲。長效組與短效組比較，雖然鮮胚移植的臨床妊娠率的差異無統計學意義，但能獲得相對多的卵子和可利用胚胎數，累計妊娠率將可能增加。長效GnRH-a一次性注射操作方便，基本不影響患者日常生活，患者容易接受，對于年輕、基礎竇卵泡數較多、預測卵巢反應性好的患者，可以選擇長效制劑降調節；而對于高齡、基礎竇卵泡數較少、預測卵巢反應性低的患者，可以根據短效GnRH-a對垂體功能的抑制程度及卵泡的發育情況，靈活調整藥物劑量，但短效曲普瑞林需每天注射，增加了患者就診次數及痛苦，從而給患者的生活帶來不便，總之，在降調節過程中，應根據個體化情況選擇適宜方案，對于年輕、卵巢儲備正常的患者人群，長效GnRH-a長方案不失為控制性超排卵方案一種好的選擇。

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（收稿日期：2014-03-13） （本文編輯：歐麗）endprint

本研究通過回顧性分析1600個周期的治療結果發現，采用1.5 mg長效曲普瑞林與0.05 mg/d短效曲普瑞林降調節后促排卵，長效GnRH-a組Gn用量明顯減少、超排時間延長，這可能與卵巢反應正常的患者一般不會出現卵巢過度抑制有關；同時本中心GnRH-a用量偏少、啟動時機相對延遲。長效組與短效組比較，雖然鮮胚移植的臨床妊娠率的差異無統計學意義，但能獲得相對多的卵子和可利用胚胎數，累計妊娠率將可能增加。長效GnRH-a一次性注射操作方便，基本不影響患者日常生活，患者容易接受，對于年輕、基礎竇卵泡數較多、預測卵巢反應性好的患者，可以選擇長效制劑降調節；而對于高齡、基礎竇卵泡數較少、預測卵巢反應性低的患者，可以根據短效GnRH-a對垂體功能的抑制程度及卵泡的發育情況，靈活調整藥物劑量，但短效曲普瑞林需每天注射，增加了患者就診次數及痛苦，從而給患者的生活帶來不便，總之，在降調節過程中，應根據個體化情況選擇適宜方案，對于年輕、卵巢儲備正常的患者人群，長效GnRH-a長方案不失為控制性超排卵方案一種好的選擇。

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本研究通過回顧性分析1600個周期的治療結果發現，采用1.5 mg長效曲普瑞林與0.05 mg/d短效曲普瑞林降調節后促排卵，長效GnRH-a組Gn用量明顯減少、超排時間延長，這可能與卵巢反應正常的患者一般不會出現卵巢過度抑制有關；同時本中心GnRH-a用量偏少、啟動時機相對延遲。長效組與短效組比較，雖然鮮胚移植的臨床妊娠率的差異無統計學意義，但能獲得相對多的卵子和可利用胚胎數，累計妊娠率將可能增加。長效GnRH-a一次性注射操作方便，基本不影響患者日常生活，患者容易接受，對于年輕、基礎竇卵泡數較多、預測卵巢反應性好的患者，可以選擇長效制劑降調節；而對于高齡、基礎竇卵泡數較少、預測卵巢反應性低的患者，可以根據短效GnRH-a對垂體功能的抑制程度及卵泡的發育情況，靈活調整藥物劑量，但短效曲普瑞林需每天注射，增加了患者就診次數及痛苦，從而給患者的生活帶來不便，總之，在降調節過程中，應根據個體化情況選擇適宜方案，對于年輕、卵巢儲備正常的患者人群，長效GnRH-a長方案不失為控制性超排卵方案一種好的選擇。

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