時辰藥理學在老年高血壓患者治療中的應用

尤騁

[摘要] 目的 研究時辰藥理學在老年高血壓患者治療中的應用效果。 方法 抽取于2011年12月～2012年12月來我院治療的老年高血壓患者70例，隨機分為觀察組與對照組，每組35例，兩組均使用左旋氨氯地平治療，其中對照組采用傳統方法給藥，觀察組依據時辰藥理學給藥，隨訪6～12個月并記錄兩組療效。 結果 觀察組顯效32例，有效2例，無效1例，總有效率為97.1%（34/35），對照組顯效23例，有效8例，無效4例，總有效率為88.5%（31/35），組間差異具統計學意義（P<0.05）。 結論 在老年高血壓患者的治療中，依據時辰藥理學給藥能有效提高治療有效率，改善老年高血壓患者的生存質量，值得推廣應用。

[關鍵詞] 時辰藥理學；老年高血壓；藥物治療

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2014）22-187-03

由于生物節律、藥性等因素的影響，在不同時間內給藥在藥效動力學與臨床療效等方面有很大差異，時辰藥理學（chronopharmacology）主要研究方向為藥物的時效性，根據機體生物學規律制定合理的用藥時間，以提高臨床療效，減輕毒副反應[1]。我院依據時辰藥理學治療老年高血壓取得了較為理想的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取于2011年12月～2012年12月來我院治療的老年高血壓患者70例，納入標準依據《中國高血壓病防治指南》（2010版）[2]：（1）年齡≥65歲；（2）收縮壓≥140mm Hg和/或舒張壓≥90mm Hg。依據2004年國際高血壓分類標準確診為Ⅰ、Ⅱ級高血壓，隨機分為觀察組與對照組，每組35例。觀察組男23例，女12例，年齡60～84歲，平均（75.0±5.4）歲，病程1～44年，平均（12.0±6.3）年，Ⅰ級7例，Ⅱ級28例；對照組男25例，女10例，年齡59～83歲，平均（75.0±5.2）歲，病程1～45年，平均（12.0±6.7）年，Ⅰ級9例，Ⅱ級26例。兩組患者均臨床資料完整，年齡、性別、病程等一般資料無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者在治療前均停止使用各類降壓藥3周。

1.2.1 觀察組 依據高血壓分類標準對Ⅰ～Ⅱ級患者給予左旋氨氯地平（吉林施慧達藥業集團有限公司，H19991083）2.5～5mg，辰時服用（7：00～7：30），每天早、中、晚各測量血壓1次，當血壓降低或接近140～90mm Hg（正常值）時，減量至2.5mg，隔日服用，仍每天早、中、晚各測量血壓1次，持續3～6周。當患者血壓維持平穩，無明顯波動后，叮囑患者繼續堅持用藥（用藥量為2.5mg），隔日用藥，長期堅持治療。

1.2.2 對照組 采用傳統方法給藥，依據高血壓分類標準對Ⅰ～Ⅱ級患者給予左旋氨氯地平（吉林施慧達藥業集團有限公司，H19991083）2.5～5mg，1次/d。

1.3 療效評價標準[3]

進行6～12個月的隨訪。顯效：舒張壓下降<10mm Hg并達到正常范圍6個月以上，血壓無顯著波動；有效：舒張壓下降10～19mm Hg但未能達到正常水平，或者收縮壓下降>30mm Hg；無效：未能達到以上治療標準。

1.4 統計學方法

所有數據均采用SPSS19.0統計軟件包分析處理，計量資料采用（）表示，以t檢驗，計數資料采用百分率表示，采用x2檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

觀察組顯效32例，有效2例，無效1例，總有效率為97.1%（34/35），對照組顯效23例，有效8例，無效4例，總有效率為88.5%（31/35），組間差異具統計學意義（P<0.05）。

3 討論

3.1 時辰藥理學的概念

時辰藥理學又稱時間藥理學（chronop harmacology），主要是研究藥物治療效果是如何隨生物周期節律與時間選擇而變化的學科，這種可以預測的時間性差異多與內源性生物節律有關，時辰藥理學認為，該現象是生物機體適應外部環境變化的結果[4]。藥物的時效性是時辰藥理學的主要研究內容，這包括兩個方面：（1）時間藥效與時間毒性；（2）機體對藥物的作用，也就是時間藥動學[5]。時辰藥理學將生物節律綜合在藥理學研究中，其特點在于在機體與自然環境相協調的情況下來研究藥物的作用。該學科的發展打破了“相同劑量的同一藥物在應用于生物體時所產生的效果與時間無關”的理論。時辰藥理學認為，在周期性的變化中，同一劑量的相同藥物，在周期的某一相位內可對機體產生有益作用，但在另一相位時卻可能產生毒副作用。利用時辰藥理學的研究原理制定合理的用藥方案，能夠取得最好的療效和最低的毒副作用，尤其是在使用價格昂貴、毒性較大的藥物時，應用時辰藥理學能更有效的顯示其優越性，既可提高療效，節約藥物，改善治愈率，又能減少副作用，具有重要的指導意義[6]。

3.2 血壓與心率的節律變化

在晝夜24h內，人體血壓與心率呈節律性變化。有研究利用動脈插管術觀察了健康人與原發性高血壓患者的血壓及心率變化，發現在上午9～10時時人體血壓達到最高值，隨后逐漸降低，在凌晨3時時達到最低，并逐漸回升。而人體心率則在中午12時左右達到峰值，在入睡后保持在較低水平[7]。

3.3 高血壓的擇時用藥

為適應內外環境，人體血壓在每天清醒后逐漸提高，這是正常的人體生理現象。然而，對于高血壓患者而言這種血壓升高極可能引起心血管事件的發生，因此，控制血壓晝夜變化對降低心肌梗死發生率十分重要。在一天當中，人體血壓的變化呈“兩峰一谷”狀態，在9～11時與16～18時達到最高，在18時以后緩慢下降，至凌晨2～3時降至最低。降壓藥物一般在服用30min后產生作用，在2～3h后達到高峰，根據人體血壓的節律變化，高血壓患者可以在早7時與下午14時用藥，盡量不要在晚上睡前用藥，以免誘發血栓。此外，不同抗壓藥物的降壓效果不同，起效時間各異，明確降壓藥物的起效特點對指導正確用藥具有重要意義。

3.4 鈣離子拮抗劑的擇時應用

鈣離子拮抗劑能24h控制高血壓。有研究者對不同時間服用鈣離子拮抗劑的效果進行了研究，認為白天和夜晚服用鈣離子拮抗劑均能有效控制夜間血壓。也有研究者[8]認為硝苯地平、戊脈安等鈣離子拮抗劑對血壓與心率的作用存在晝夜節律變化，在6～12時的效果較為明顯，12時可達到峰值，但在夜間的作用卻不及在白天。有健康者自愿在8時與19時各服用了10mg硝苯地平，發現二者的藥動學參數有較大差異，但消除半衰期卻十分相近。

左旋氨氯地平是長效鈣離子通道阻滯劑，為二氫吡啶類衍生物，擴張心臟血管的作用較強，且對心率、心排血量及肝腎功能無明顯影響，即使長期服用也不會產生蓄積作用，適用于老年高血壓的治療。左旋氨氯地平可調節胰島釋放胰島素，對高胰島素血癥具有一定作用，這對于合并有多種疾病的老年患者來說尤其適用。左心室肥厚是高血壓的重要并發癥，也是增加心血管并發癥發生率和病死率的主要危險因素之一，有報道認為[9]，其引起心血管疾病死亡的概率為單純高血壓的3倍，可以說，消退左心室肥厚也是治療老年高血壓病的重要目標。目前應用的降血壓藥物大多具有良好的降壓效果，但單純降壓并不一定能消除左心室肥厚[10]。左旋氨氯地平的功能之一就是逆轉左心室肥厚，其機制可能與影響心肌蛋白質合成及影響心肌成分變化有關。

3.5 其他高血壓藥物的應用

3.5.1 β-受體阻滯劑的擇時應用 β-受體阻滯劑在白天具有明顯的降壓效果，但在夜間的降壓效果卻不夠理想[11-13]，尤其是對凌晨心率加快、血壓升高等癥狀作用不夠明顯，因而對預防栓塞、中風等效果不理想。例如拉貝洛爾，對高血壓發作高峰在8～12時的患者降壓效果很好，但對發作高峰在夜晚睡眠時間的患者則效果有限。再如普萘洛爾，2時用藥與8時用藥的效果均不佳，但兩個時間的血藥濃度卻差異較大，這說明其藥效的強弱主要與人體交感神經張力，及心血管系統的晝夜節律變化有關。

3.5.2 血管緊張素轉化酶抑制劑的擇時應用 依那普利等血管緊張素轉化酶抑制劑持續時間一般在5時左右，上午7時用藥可使降壓效果保持至12h。根據高血壓病“兩高一低”的特點，可以在兩個高峰前30min用藥，使高血壓達到峰值的同時實現最大血藥濃度，從而控制高血壓，增強療效。有的患者清晨服用1次無法保證療效，可以在下午15點再服用1片，提高療效。

從本次研究的效果來看，觀察組顯效32例，有效2例，無效1例，總有效率為97.1%（34/35），對照組顯效23例，有效8例，無效4例，總有效率為88.5% （31/35），組間差異具統計學意義（P<0.05）。因此我們認為，在老年高血壓患者的治療中，依據時辰藥理學給藥能有效提高治療有效率，改善老年高血壓患者的生存質量，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 邱蓉，付研，趙興山，等.左旋氨氯地平與氨氯地平、硝苯地平、非洛地平所致不良反應的對比研究[J].藥物不良反應雜志，2009，11（5）：315-320.

[1] 柴天川，王紅英.淺談中醫擇時用藥[J].中醫雜志，2011，52（2）：177-179.

[3] 李靈曉，趙宏杰.生物節律的結構功能分類與生物節律的藏象分屬定性[J].中國實用醫藥，2011，6（7）：241-242.

[4] 王文化，馬長生，杜昕，等.北京市心腦血管疾病及主要危險因素的變化趨勢[J].心肺血管病雜志，2013，32（5）：535-537.

[5] Gillman MW，Kannel WB，Belanger A，et al. Influence of heart rate on mortality among perpons with hypertension： The Framingham study [J]. American Heart Journal，2008，125（125）：1148-1154.

[6] 陳權韓，吳麗麗，嚴燦.中醫時間醫學與現代生物節律若干問題的探討[J].遼寧中醫雜志，2010，37（12）：1935-1937.

[7] 王紅，邱模炎，朱莉，等.生脈制劑防治血液透析中低血壓的發生文獻計量學分析[J].中國中醫基礎醫學雜志，2013，14（2）：143-145.

[8] Williams B，Lacy PS，Thom SM，et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes： principal results of the Conduit Artery Function Evaluation （CAFE） study [J]. Circulation，2006，132（26）：158-161.

[9] 趙艷，韓寧，趙洪民，等.不同時間給予替米沙坦對高血壓患者左室質量指數及血壓變異性的影響[J].中國新藥雜志，2012，21（18）：2178-2182.

[10] 席小青，王麗，李詩洋.降壓藥與老年高血壓患者體位性血壓異常波動的關系[J].中國醫師雜志，2013，15（4）：461-464.

[11] 張石革.適宜的服藥時間能使用藥更科學[N].中國醫藥報，2011-11-07（007）.

[12] 曾佳，黃婷，王志，等.基于時辰治療學的給藥技術研究進展[J].中國新藥雜志，2012，21（8）：875-878.

[13] 彭絲明.時辰藥理學與老年高血壓的合理用藥分析[J].中國醫藥科學，2014，4（16）：172-174.

（收稿日期：2014-06-11）