氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的系統評價

趙志剛 ，陳亞軍(大冶市人民醫院藥劑科，湖北 大冶 435100)

輕、中度高血壓病指患者的收縮壓為140 ～159 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、舒張壓為90 ～99 mmHg，其臨床癥狀較輕，病情發展緩慢，易被忽視［1］。我國人均攝入氯化鈉的量較多，因此，血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑及血管緊張素轉換酶抑制劑對部分高血壓病患者的治療效果較差［2］。鈣通道阻滯劑是世界衛生組織首推的五大類一線抗高血壓藥之一，對各種程度高血壓病均有良好的療效，可用于各種程度高血壓病的治療［3］。氨氯地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要作用于周圍血液循環，可有效舒張冠狀動脈及全身血管，增加冠狀動脈血流量，從而起到降壓作用［4］。本研究通過文獻薈萃分析(Meta 分析)，探討氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效及安全性，為臨床輕、中度高血壓病的治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有入選文獻均為國內外公開發表的有關氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，主要檢索來源于美國國立生物技術信息中心(NCBI)數據庫、Science Direct 數據庫、Medline、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫以及維普數據庫等，同時使用百度學術、Google 學術等搜索引擎。檢索文獻發表時間為2000—2014 年。中文文獻檢索詞包括“輕、中度高血壓病”“氨氯地平”“左旋氨氯地平”“療效”“苯磺酸左旋氨氯地平”“安全性”等;英文文獻檢索詞包括“hypertension”“random”“amlodipine”“levoamlodipine”“Levamlodipine besylate”“effect”“treatment”“safety”等。通過主題詞檢測初步篩選文獻后進行二次檢索。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入及排除標準:(1)納入標準:①氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的RCT;②研究對象均符合1999 年版《中國高血壓防治指南》及世界衛生組織關于輕、中度高血壓病診斷標準;③評價指標至少包括:診室血壓、24 h動態血壓、不良反應發生率等。(2)排除標準:①合并嚴重心腦血管疾病，肝、腎、肺等重要器官功能障礙及全身系統性疾病患者;②氨氯地平或左旋氨氯地平單藥研究，無對照性試驗;③除氨氯地平與左旋氨氯地平外還應用其他抗高血壓藥的研究;④無法從全文中獲得有效率及安全性評價的文章以及綜述類文獻。

1.2.2 文獻篩選方法:由2 名評價者分別獨立依據上述文獻納入標準及排除標準對檢索出的文獻進行篩選，同時依據STARD(standards for reporting studies of diagnostic accuracy)聲明自制質量評估量表，對納入文獻中氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效及安全性試驗的質量進行評價，包括是否為RCT、樣本量大小、隨機分配病例數及病理學特征、干預和對照措施的種類、指標的變化、試驗實施過程、不良反應發生情況等7 個條目，每個條目1 分，共計7 分，≤3 分為低質量研究，4 ～7 分為高質量研究。提取所納入文獻的作者、發表年份、期刊雜志、樣本量、藥物使用劑量、有效率及不良反應發生率等資料。最后2 名評價者對檢索結果進行交叉核對，如有分歧則通過第三方協商或專家介入解決。

1.3 結局評價標準

高血壓病的療效評定標準:檢測24 h 動態血壓變化，顯效:舒張壓下降≥10 mmHg 并降至正?；蛳陆?0 mmHg 以上;有效:舒張壓下降＜10 mmHg 但降至正?；蛳陆?0 ～19 mmHg，或收縮壓下降＞30 mmHg;無效:未達到以上2 項標準［5］。不良反應發生情況依據患者臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標評定。

1.4 統計學方法

將納入研究的文獻中有關氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效及安全性相關數據錄入RevMan 5.2軟件進行Meta 分析。異質性檢驗:采用Spearman 相關分析，檢查有無閾值效應引起的異質性;對其他異質性采用χ2檢驗，如無異質性(P＞0.05，且I2≤50%)則采用固定效應模型進行數據分析，若存在異質性(P＜0.05，且I2＞50%)則采用隨機效應模型進行數據分析，以比值比(OR)為效應量，對多個研究結果進行合并，計算95%可信區間(95%CI)。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

本研究通過主題檢索詞檢索到相關文獻132 篇，經初篩、補充以及二次篩選共收集到8 篇文獻符合納入標準，共1 456 例患者，其中左旋氨氯地平組732 例，氨氯地平組724例。所有文獻均為由2 位評價者經獨立篩選評估的氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的RCT。所有納入文獻均包括患者基線研究，其中3 篇因藥品不良反應，有患者退出試驗，但為保持研究的一致性，對數據進行了特殊處理。納入文獻基本特征及質量評估見表1。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效比較:在Meta 分析匯總前對所有納入數據行異質性檢驗，結果顯示，同質性檢驗:χ2=4.40，P=0.73，同質性較好，應采用固定效應模型計算合并統計量，合并0R= 2.19，95%CI=1.61 ～2.97;整體效果檢驗:Z=5.02，P＜0.01，試驗組與對照組治療有效率的差異有統計學意義;另外，合并OR、95%CI(菱形圖)在森林圖中無效豎線的右側，見圖1。由此可見，左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效明顯優于氨氯地平。

2.2.2 氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的不良反應比較:對所有數據進行異質性檢驗，結果顯示，同質性檢驗:χ2=4.84，P=0.68，同質性較好，應采用固定效應模型計算合并統計量，合并OR=0.51，95%CI=0.34 ～0.77;整體效果檢驗:Z=3.17，P＜0.01，試驗組與對照組不良反應發生率的差異有統計學意義;另外，合并OR、95%CI(菱形圖)在森林圖中無效豎線的左側，見圖2。由此可見，左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的不良反應發生率明顯低于氨氯地平。

2.2.3 發表偏倚分析:以各研究的OR值為橫坐標、OR對數值標準誤SE(log［0R］)為縱坐標，通過統計軟件繪制漏斗圖，結果顯示基本對稱，可認為目前的研究資料不存在發表偏倚，見圖3。

表1 納入文獻的基本特征及質量評估Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature

圖1 氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病療效的Meta 分析森林圖Fig 1 Forest map of meta-analysis on efficacy of amlodipine vs. levamlodipine in treatment of mild to moderate hypertension

圖2 氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病發生不良反應的Meta 分析森林圖Fig 2 Forest map of meta-analysis on adverse drug reaction of amlodipine vs. levamlodipine in treatment of mild to moderate hypertension

圖3 納入文獻數據發表偏倚分析倒漏斗圖Fig 3 Funnel plot of meta-analysis of the included literature data

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高和環境污染的日益加劇，我國高血壓病的發病率呈逐年上升的趨勢。高血壓病是導致多種心腦血管疾病的重要危險因素，嚴重者可造成患者多臟器結構和功能受損，甚至導致患者死亡［14］。氨氯地平為第3代L 型鈣通道阻滯劑，具有左旋和右旋2 種同型異構體。其中，左旋異構體起主要作用，其作用機制為結合失活狀態的鈣通道，從而延長其復活時間，抑制血管平滑肌細胞的鈣離子內流，并抑制交感神經末端去甲腎上腺素的釋放，從而降低血漿兒茶酚胺濃度，擴張小動脈血管，起到平穩降壓的作用，減少血壓波動;且1 日給藥1 次可明顯提高患者的依從性，7 ～8 d 血藥濃度達穩態。研究結果顯示，左旋氨氯地平的降壓作用約為氨氯地平右旋體的1 000 倍，即為1∶1外消旋體的2 倍，可通過舒張血管平滑肌而降低血壓［15］。另外，氨氯地平長期應用可發生頭暈、頭痛、肢端水腫及面部潮紅等不良反應，其不良反應主要來源于其右旋體［16］。

本研究結果顯示，使用左旋氨氯地平的試驗組與使用氨氯地平的對照組在治療有效率方面的差異有統計學意義，合并OR、95%CI(菱形圖)在森林圖中無效豎線的右側，因此，左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效明顯優于氨氯地平;使用左旋氨氯地平的試驗組與使用氨氯地平的對照組在不良反應發生率方面的差異有統計學意義，合并OR、95%CI(菱形圖)在森林圖中無效豎線的左側，因此，左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的不良反應發生率明顯低于氨氯地平。發表偏倚分析倒漏斗圖顯示，圖形基本對稱，可認為目前的研究資料不存在發表偏倚。左旋氨氯地平的不良反應多為頭暈、頭痛、心悸、面部潮紅及腹瀉等，無需特殊處理，一般在72 h 內可自行緩解。藥物的化學結構對其生物活性有著顯著影響，一旦其構型或構象發生改變，則可直接影響療效。左旋氨氯地平為氨氯地平經化學拆分去掉無效且存在不良反應的右旋體而成的藥物，理論上認為，左旋氨氯地平劑量是消旋體的50%時，便可起到同等的降壓效果［17］。另外，左旋氨氯地平可直接舒張血管平滑肌，降低血壓、保護靶器官、抑制新的動脈粥樣硬化形成并延緩斑塊進展，且其不良反應少，具有更高的安全性［18］。

本研究主要對近年來的幾篇相關文獻進行Meta 分析，樣本量有限，且不同的研究間可能存在一定差異性。因此，為提高研究的有效性及準確性，可適當增大樣本，需要開展更多的雙盲、隨機對照試驗，以提高研究可信度。

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