晚期結直腸癌一線化療藥應用合理性分析

蔡加琴 ，黃旭慧，莊 捷(福建省立醫院藥學部，福建 福州 350001)

結直腸癌是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一。對于不能手術切除的或者晚期結直腸癌患者，化療仍是主要的治療手段。目前結直腸癌的治療以多藥聯合化療為主，在治療的過程中，抗腫瘤藥的選擇、藥物劑量、溶劑選擇、給藥順序等因素將會直接影響腫瘤治療的有效率和患者的生存期，同時也可能加重化療不良反應?，F對福建省立醫院(以下簡稱“我院”)初治的晚期結直腸癌患者一線化療藥應用現狀進行調查與分析，以期了解用藥合理性和趨勢，發現并糾正臨床存在的不合理用藥現象，提高化療藥的療效，促進安全用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于我院2012 年56 例首次入院接受一線方案化療的晚期結直腸癌患者的醫囑，患者功能狀態評分(performance status，PS)均≤2 分。

1.2 方法

根據《2013 版結直腸癌美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南》(中文版)、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010 年版)、《新編藥物學》(17 版)、《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》及相關藥品說明書等，制訂《晚期結直腸癌一線化療方案調查表》，采用回顧性方法，對56 例入院接受化療的晚期結直腸癌初治患者所使用的化療藥進行用藥合理性評價。

2 結果

2.1 患者基本情況

56 例患者中，男性36 例，女性20 例，男女比例為1.8∶1;年齡35 ～84 歲，平均(62.80 ±9.04)歲，以中老年患者居多，其中50 歲以上患者35 例，占62.5%;PS 評分均≤2 分。

2.2 患者的化療情況

2.2.1 化療方案選擇情況:56 例患者的初始化療方案包括奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)、卡培他濱+奧沙利鉑(CapeOX)、伊立替康+ 氟尿嘧啶+ 亞葉酸鈣(FOLFIRI)、奧沙利鉑+伊立替康(FOLFOXIRI)、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、卡培他濱單藥，根據K-ras 基因突變情況選擇聯合使用貝伐單抗或者西妥昔單抗。56 例晚期結直腸癌患者一線化療方案分布見表1。

表1 56 例晚期結直腸癌患者一線化療方案分布Tab 1 Distribution of the first-line chemotherapy regimens in 56 patients with advanced colorectal cancer

2.2.2 化療藥應用的合理性:用藥合理性包括化療方案選擇、藥物劑量、溶劑、用藥順序的合理性等。56 例患者中，初始化療藥的選擇和使用不合理率達21.4%(12/56)。在溶劑的選擇上，4 例患者使用奧沙利鉑選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，占11.4%。在藥物使用順序上，2 例患者亞葉酸鈣于氟尿嘧啶后使用，占4.2%。奧沙利鉑、伊立替康的醫囑存在用藥劑量不足的情況，使用了奧沙利鉑的35 例醫囑中，5 例用藥劑量不足，占14.3%;使用了伊立替康的13 例醫囑中，2 例用藥劑量不足，占15.4%。11 例使用FOLFIRI 方案的醫囑中，3 例為化療方案藥物選擇錯誤，占27.3%;21 例使用mFOLFOX6 的醫囑中，2 例為化療方案藥物選擇錯誤，占9.5%;2 例使用FOLFOXIRI 的醫囑中，1 例為化療方案藥物選擇錯誤，占50.0%。

3 討論

3.1 化療方案的選擇

對晚期的結直腸癌患者，mFOLFOX6、FOLFIRI、CapeOX和單藥卡培他濱都是臨床上常用的化療方案。單藥卡培他濱化療主要適用于老年、耐受力較差的患者。本調查中，8 例使用卡培他濱的患者均為65 歲以上且體力較差(PS 評分為1 ～2 分)的老年患者。目前，用于結直腸癌治療的單克隆靶向藥物主要有西妥昔單抗和貝伐單抗，西妥昔單抗僅用于無突變的K-ras 基因野生型患者，而K-ras 基因突變型或野生型患者使用貝伐單抗均可獲益［1-3］。本研究中，4 例患者使用貝伐單抗，均為K-ras 基因突變型，因此選擇貝伐單抗是合理的。

3.2 藥物品種和聯合用藥的適應性

氟尿嘧啶一直作為治療結直腸癌的基本化療藥而被廣泛應用于臨床，奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗的出現，使結直腸癌的藥物治療取得了長足進步［4-9］。這些藥物常聯合使用，組合成不同的方案。目前，NCCN 推薦奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的FOLFOX 方案用于晚期結直腸癌的一線治療。本研究結果也顯示，mFOLFOX6 方案的使用率最高，其次是卡培他濱與奧沙利鉑聯合的CapeOX 方案。每個化療方案中藥物的選擇相對合理，均符合NCCN 指南的要求。

3.3 化療藥的溶劑選擇

根據每種藥物與溶劑的配伍穩定性，選擇合適的溶劑非常重要。不同溶劑的稀釋會影響化療藥的穩定性和酸堿度，選擇適宜的溶劑可減少化療藥的不良反應，提高療效［10］。奧沙利鉑的說明書中明確指出，應用5%葡萄糖注射液作為溶劑，因為奧沙利鉑在0.9%氯化鈉注射液以及堿性溶液中(特別是氟尿嘧啶)會部分轉化為順鉑和左旋異構體，影響藥物活性［11］。但是，在本次調查中仍發現4 例選用0.9%氯化鈉注射液作為奧沙利鉑的溶劑。

3.4 化療藥的劑量

化療藥的劑量直接關系到抗腫瘤效果和不良反應程度，通常應嚴格按照NCCN 指南或者藥品說明書、患者年齡、體表面積，再結合其肝、腎功能和PS 評分來最終確定。伊立替康主要的不良反應為遲發性腹瀉，臨床醫師常顧慮該不良反應而減少伊立替康的劑量，研究結果表明，UGTIAl 基因突變情況與伊立替康發生腹瀉不良反應的密切相關［12-13］。本研究中，7例患者使用了含伊立替康的FOLFIRI 方案，這些患者在化療前均進行UGTIAl 基因檢查，結果均為野生型，伊立替康可用標準劑量。但是，這7 例患者中有2 例使用伊立替康的劑量比標準劑量減少了30%。此外，有5 例使用mFOLFOX6 方案化療的患者，其奧沙利鉑的使用劑量僅為標準劑量的2/3。查閱病歷記錄的患者年齡，肝、腎功能，血常規和PS 評分情況，結果顯示，這些患者均應給予標準劑量。目前，國內外都有經典的化療方案或標準，臨床醫師在用藥前應仔細分析化療前患者的病情、預后因素、并發癥等，為其制訂客觀、合理的治療方案。在肝、腎功能正常，體能狀況良好的前提下，首次應盡可能給予足量的化療藥以提高療效，并做好不良反應的預防和處理。

3.5 化療藥的選擇和給藥順序

替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，在肝臟內轉化為氟尿嘧啶而發揮抗腫瘤作用。目前多項小型臨床觀察結果顯示，替加氟代替氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑、伊立替康及亞葉酸鈣是治療晚期結直腸癌的有效方案，毒副反應輕而安全［14］。但是，NCCN 指南明確提出，一線化療方案首選氟尿嘧啶。而且，二者的劑量換算并無標準，對于臨床大范圍使用替加氟代替氟尿嘧啶作為晚期結直腸癌一線化療方案的現象，目前仍缺乏相關共識或指南來規范替代藥物的使用。結直腸癌的不少標準化療方案都需要多藥聯合，以起到增效減毒的作用，而有些藥物的給藥順序直接影響此作用。在含有亞葉酸鈣的方案中，通常將亞葉酸鈣先于氟尿嘧啶使用，這是因為亞葉酸鈣在體內轉變為甲基四氫葉酸(CH2-FH4)，與胸腺嘧啶合成酶及脫氧胸腺嘧啶核苷酸形成的三聯復合物，從而加強了氟尿嘧啶作用［15］。但本研究48 例使用了含亞葉酸鈣的方案中，有2 例將亞葉酸鈣于氟尿嘧啶后使用。

本研究結果顯示，我院在晚期結直腸癌一線化療藥的選擇上相對合理，均遵循了相關的指南推薦。但方案實施的過程中，仍存在一些問題，如藥物劑量過低、溶劑選擇錯誤、藥物使用順序不當等。腫瘤專業臨床藥師可通過學習相關專業知識和治療指南，掌握化療方案中各種藥物的劑量、溶劑、配制濃度、使用順序等相關知識，在審核醫囑時及時發現問題、及時進行干預。由于僅對初治患者一線方案的合理性進行評價，因此，本研究也存在著一些不足，如樣本量較少、沒有對患者進行化療效果評價、沒有觀察化療藥滴注速度及間隔液的使用情況等。在今后的工作中，臨床藥師將根據以上不足，持續改進，加強醫、藥、護三方的溝通交流，對護士進行關于化療藥的使用，如化療藥的配制、滴注速度的控制和間隔液等注意事項的培訓，協助醫師、護士合理使用抗腫瘤藥，延長患者的生存期;對患者進行化療前的用藥教育，減輕或消除藥物的不良反應，減少患者的痛苦，改善其生活質量，最大程度地保障腫瘤患者用藥安全。

［1］ Li èvre A，Bachet JB，Boige V，et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with Cetuximab［J］.J Clin Oncol，2008，26(3):374-379.

［2］ Amado RG，Wolf M，Peeters M，et al. Wild-type KRAS is required for panitunumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(10):1626-1634.

［3］ Er TK，Chen CC，Bujanda L，et al.Current approaches for predicting a lack of response to anti-EGFR therapy in KRAS wild-type patients［J］.Biomed Res Int，2014:591877.

［4］ Delea TE，Vera-Llonch M，Edelsberg JS，et al. The incidence and cost of hospitalization for 5-FU toxicity among Medicare beneficiaries with metastatic colorectal cancer［J］. Value Health，2002，5(1):35-43.

［5］ Iveson TJ，Hickish T，Schmitt C，et al. Irinotecan in second-line treatment of metastatic colorectal cancer:improved survival and cost-effect compared with infusional 5-FU［J］.Eur J Cancer，1999，35(13):1796-1804.

［6］ Wang YC，Feng F，Gao ZZ，et al.Efficacy and safety of oxaliplatinbased chemotherapy in elderly patients with advanced colorectal cancer［J］.Biomedi Aging Pathol，2013，3(1):1-6.

［7］ Grande C，Quintero G，Candamio S，et al. Biweekly XELOX(capecitabine and oxaliplatin)as first-line treatment in elderly patients with metastatic colorectal cancer［J］. J Geriatr Oncol，2013，4(2):114-121.

［8］ Gajate P，Sastre J，Bando I，et al. Influence of KRAS p. G13D mutation in patients with metastatic colorectal cancer treated with cetuximab［J］.Clin Colorectal Cancer，2012，11(4):291-296.

［9］ Sastre J，Vidaurreta M，Gómez A，et al. Prognostic value of the combination of circulating tumor cells plus KRAS in patients with metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy plus bevacizumab［J］.Clin Colorectal Cancer，2013，12(4):280-286.

［10］ 周陳西，劉孟娟. 化療藥物配制的溶劑選擇及其穩定性研究［J］.中國藥房，2012，23(14):1319-1321.

［11］ 陳瑩，劉開娥.20 種化療藥物使用說明書的分析與臨床指導意義［J］.華夏醫學，2007，5(5):1065-1066.

［12］ Takano M，Goto T，Hirata J，et al.UGT1A1 genotype-specific phaseⅠand pharmacokinetic study for combination chemotherapy with irinotecan and cisplatin:a Saitama Tumor Board study［J］. Eur J Gynaecol Oncol，2013，34(2):120-123.

［13］ Xie FW，Peng YH，Wang WW，et al. Influence of UGT1A1 gene methylation level in colorectal cancer cells on the sensitivity of the chemotherapy drug CPT-11［J］. Biomed Pharmacother，2014，68(7):825-831.

［14］ 李勇，陳思現，黃瑞文.草酸鉑及亞葉酸鈣分別聯合替加氟或5-氟尿嘧啶治療晚期結直腸癌的療效比較［J］.腫瘤研究與臨床，2006，18(10):698-699.

［15］ 胡夕春，蔡揚，楊新苗，等.腫瘤化療用藥方法的研究進展［J］.世界臨床藥物，2005，26(11):646-649，654.