臨床藥師參與一例糖尿病周圍神經病變患者的循證治療

尹思敏 ，柳汝明，聶彩霞(.大理市第一人民醫院臨床藥學室，云南 大理 67000;.昆明醫科大學第一附屬醫院臨床藥學科，云南 昆明 650000)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，主要癥狀為肢體疼痛、麻木，自主神經功能障礙和運動障礙，嚴重影響患者生活［1-2］。其發病機制尚不完全清楚，目前臨床上采用的各種治療措施的證據強弱不等，某些治療的優劣性仍存在爭議［3］?，F結合臨床具體病例，運用循證醫學證據分級和檢索的方法，對DPN 的治療進行探討。

1 病例資料

男性患者，50 歲，職員。因煩渴、多飲、多尿、消瘦10 年，視物模糊、四肢麻木、乏力而就診?；颊?0 年前無明顯誘因出現煩渴、多飲(每日飲水300 ～4 500 ml)、多尿(每日尿量3 000 ～3 500 ml)、消瘦，伴夜尿增多(每夜2 ～3 次)、視物模糊、四肢麻木、乏力，診斷為2 型糖尿病，開始服用阿卡波糖片聯合二甲雙胍片降糖治療4 年，使用精蛋白生物合成人胰島素注射液(預混30R)降糖治療3 年，后因血糖控制不佳，改用甘精胰島素筆芯16 U 睡前皮下注射聯合阿卡波糖片早晨100 mg、中午50 mg、夜間100 mg 降糖治療，目前空腹血糖水平波動于12 ～13 mmol/L，血糖控制不佳。既往無特殊病史，無吸煙酗酒史。無特殊家族史。入院體格檢查:身高1.74 m，體質量73 kg，身體質量指數為24.11 kg/m2，脈搏75 次/min，呼吸19 次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)99/75 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa);心、肺檢查未見異常，全腹軟，肝脾未觸及，雙下肢無浮腫，足背動脈搏動可，足跟腱反射減弱，神經系統檢查未引出病理征。實驗室檢查:空腹血糖為11.0 mmol/L，餐后2 h血糖為17.27 mmol/L，糖化血紅蛋白含量為10.1%，血脂、肝功能、腎功能、甲狀腺功能檢查均未見異常。診斷:2 型糖尿病伴DPN、糖尿病視網膜病變。

2 方法與結果

2.1 評估患者情況并提出問題

患者既往有糖尿病史10 年，血糖控制不佳，出現DPN，嚴重影響日常工作、生活。據此，提出針對該患者的具體臨床問題:(1)強化血糖控制在DPN 治療中的作用如何?(2)對DPN患者，針對病理機制，選擇哪幾種一線藥物治療?(3)甲基維生素B12能緩解DPN 嗎?

2.2 證據檢索

2.2.1 檢索資源:計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、萬方醫學網，檢索時間為從數據庫創建至2014 年6 月。

2.2.2 檢索策略和結果:根據證據分級，查找有關的臨床指南、系統評價、Meta 分析和多中心、大樣本的隨機對照試驗。語種限制為中文;檢索詞為“糖尿病周圍神經病變”“系統評價”“Meta 分析”“隨機對照試驗(RCT)”。根據以上原則及相關性，對檢出文獻逐篇閱讀文題和摘要，排除重復文獻，并排除聯合用藥及有關中藥治療的文獻，從中篩選出與臨床問題密切相關的10 篇系統評價(Meta 分析)、1 篇RCT，見表1。因臨床指南數量較多，患者納入標準和治療措施適用范圍不同，故根據該患者情況，并結合如下質量評價標準:是否基于當前最佳證據;是否給推薦級別;是否討論了成本-效益，最后僅采用中國糖尿病協會制定的《中國2 型糖尿病防治指南(2010版)》［4］(以下簡稱《指南》)。

表1 DPN 治療藥物文獻檢索結果Tab 1 Literature retrieval results on therapeutic drugs for diabetic perineuropathy

2.3 證據質量評價

2.3.1 證據的真實性:仔細閱讀檢索的系統評價(Meta 分析)后，認為其提出的研究問題清楚，有明確的納入和排除標準(均納入RCT)，檢索文獻較系統、全面，文獻質量評價標準統一恰當，可重復性好，論證強度高，可直接評價其結果的重要性和適用性。

2.3.2 證據的重要性:(1)強化血糖控制是否能逆轉糖尿病神經病變?《指南》［4］指出:積極嚴格地控制高血糖并保持血糖穩定是預防和治療DPN 的最重要措施。對已患DPN 的患者，目前雖無證據證明嚴格控制血糖能逆轉神經病變，但控制血糖仍是糖尿病患者治療的基礎，對改善癥狀、延緩病情發展具有重要意義。(2)針對病理機制的治療:①α-硫辛酸是體內三磷酸腺苷產生過程中必不可少的輔因子，參與三羧酸循環，能有效地對抗多種氧自由基，由其藥理機制推測其或許可對抗DPN 時顯著增加的超氧化物，但對其的臨床療效仍存在爭議?！吨改稀吠扑]使用α-硫辛酸能改善DNP 患者癥狀。有Meta 分析納入了18 個RCT、1 268 例患者，以視覺模擬評分法評判疼痛，以自覺癥狀，腱、膝反射及肌電圖神經傳導速度為評判標準，結果提示，治療組療效優于對照組，差異有統計學意義(OR=1.30，95%CI=1.21 ～1.39);納入研究的文獻顯示α-硫辛酸不良反應較輕，主要表現為頭痛、惡心、嘔吐，與對照組比較，不增加不良反應/事件的發生率［5］。另一項Meta 分析納入了6 個RCT、1 271 例患者，結果顯示，α-硫辛酸與安慰劑比較，患者的神經癥狀總評分較基線下降明顯(SMD=-0.618，95%CI= -0.867 ～-0.369，P＜0.001);α-硫辛酸治療組不良反應發生率與對照組的差異無統計學意義(P＞0.05)［6］。一項小樣本RCT 納入了52 例DPN 患者，隨機分為治療組和對照組各26 例，比較2 組患者治療前后神經傳導速度及感覺癥狀和總體治療效果，結果顯示，2 組患者的感覺癥狀及神經傳導速度均較治療前有改善，治療組改善優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)［7］?？梢?，α-硫辛酸靜脈注射能顯著改善DPN 患者癥狀，且不良反應較輕。②前列腺素E1是一種高效生理活性物質，具有抑制血小板聚集、防止動脈硬化形成及擴張血管平滑肌的作用，可改善缺血區微循環的血流。有Meta 分析納入了前列地爾(前列腺素E1的脂微球制劑)的13 項研究，以療效、神經傳導速度為評判標準，結果顯示，前列地爾治療組的有效率明顯高于對照組(76.8%相對56.1%，χ2= 91.58，P＜0.001，OR= 4.55，95%CI= 3.35 ～6.20);這13 項研究中，共8 項報道了24 例(占5.8%)患者出現輕微副作用，主要是在靜脈滴注時出現肢體靜脈潮紅、頭暈、頭痛和顏面潮紅等，癥狀均在停藥后消失，未作特殊處理［8］。有系統評價共納入31 個RCT、2 497 例DPN 患者，結果顯示，前列腺素E1改善DPN 癥狀及體征均優于B 族維生素、安慰劑及其他改善微循環藥物(RR=1.75，95%CI=1.54 ～2.00;RR合并=1.57，95%CI=1.42 ～1.74;RR=1.31，95%CI=1.19 ～1.45)，前列腺素E1對DPN 神經傳導速度的改善亦優于B 族維生素、安慰劑以及其他改善微循環藥物;其中共有16個研究中患者用藥后出現不良反應，15 個研究報道不良反應均較輕微，主要表現為頭痛、頭暈、心痛、消化道反應、注射部位疼痛紅腫、靜脈炎、出血，均在減慢滴注速度后消失，極少數需停藥后方緩解，有1 個研究報道不良反應較多［9］?？梢?，前列腺素E1注射液能顯著減輕DPN 患者的臨床癥狀及神經傳導速度，且未見明顯不良反應。③醛糖還原酶抑制劑通過抑制醛糖還原酶活性，減少山梨醇和果糖在周圍神經組織的沉積，以達到改善糖尿病神經病變的效果，但對其臨床療效一直存在較大爭議。有系統評價共納入14 個RCT，包括1 513 例DPN 患者，其中依帕司他組744 例，對照組769 例(安慰劑組420 例、甲鈷胺組349 例)［10］。Meta 分析結果顯示，依帕司他對DPN 臨床癥狀、正中運動神經傳導速度的改善優于安慰劑(RR= 1.14，95%CI= 1.02 ～1.28;WMD= 1.62，95%CI=0.94 ～2.30);依帕司他對腓運動神經傳導速度的改善優于甲鈷胺(WMD=4.59，95%CI=O.24 ～8.94);而對DPN 臨床癥狀、正中運動及感覺、腓感覺神經傳導速度的療效，依帕司他與甲鈷胺的差異無統計學意義;有9 個研究報道了不良反應，結果顯示均較輕微，依帕司他的安全性較好。有系統評價納入標準的試驗共19 個，所有試驗均以神經傳導速度為唯一的終點指標，用正中和腓腸神經的運動支以及正中和腓腸神經的感覺支的神經傳導速度來評價治療的有效性。試驗共涉及4 種不同的醛糖還原酶抑制劑，時間4 ～208 周(中位數為24 周)［11］。結果顯示，治療組與對照組比較，正中和腓腸運動神經的傳導速度下降有改善，但程度較小(WMD=0 .66，95%CI=0.18 ～1.44;WMD=0.53，95%CI=0.02 ～1.04);并未發現醛糖還原酶抑制劑治療對感覺神經病變的改善，而這種小感覺神經纖維的退變是糖尿病患者最常見的神經病變綜合征的主要原因。④甲基維生素B12是維生素B12的衍生物，在中央鈷分子上結合了1 個甲基基團，可參與物質的甲基轉換以及核酸、蛋白質和脂質的代謝。有系統評價共納入43 個試驗、2 782 例DNP 患者，大部分試驗的方法學質量較低下，結果顯示，甲基維生素B12+某種藥物與該藥單獨治療的療效比較的6 個試驗的漏斗圖分析顯示不對稱，提示可能存在發表偏倚或方法學質量低下［12］。有系統評價共納入32 篇文獻，其中高質量1 篇(A 級)，低質量31 篇(B 級)，結果顯示，與安慰劑組相比，甲鈷胺可改善DPN 癥狀和體征(OR=5.46，95%CI =4.00 ～7.45，P＜0.000 01)，可改善正中感覺神經傳導速度(WMD=3.66，95%CI=2.05 ～5.26，P＜0.000 01］，可改善腓總感覺神經傳導速度(WMD=4.52，95%CI=3.47 ～5.56，P＜0.000 01)，無足夠的證據表明其可改善腓淺感覺神經傳導速度(WMD=1.26，95%CI= -0.23 ～2.74，P=0.1)，可改善正中運動神經傳導速度(WMD=3.55，95%CI=1.41 ～5.68，P=0.001)，可改善腓總運動神經傳導速度(WMD=5.12，95%CI=3.67 ～6.58，P＜0.000 01)，可改善脛運動神經傳導速度(WMD=5.04，95%CI=1.99 ～8.08)，P=0.001);報道的不良反應包括皮疹、肌肉注射部位硬結、心悸、惡心、嘔吐，偶見頭痛、出汗、一過性低血壓［13］?？梢?，甲基維生素B12可能是一種相對安全和有效的治療DPN 的藥物，但有待更多高質量的RCT 評價。⑤作為一種神經細胞的多重保護劑，長春西汀通過多重作用選擇性改善神經損傷癥狀。有系統評價共納入14 篇RCT、1 307 例患者，Meta 分析結果顯示，長春西汀治療DPN 的有效率優于常規治療(RR= 1.42，95%CI= 1.32 ～1.53，P＜0.000 01)，但研究者認為納入研究質量不統一，該結論尚需更多大樣本、高質量的RCT 予以證實［14］。⑥馬來酸桂哌齊特具有腺苷增效及鈣通道阻滯作用，能擴張小血管平滑肌，抑制血小板聚集，有可能改善DNP 患者的神經缺血缺氧狀態。有Meta 分析納入11 個試驗、982 例患者，納入文獻質量評價為C 級，結果顯示，治療組有效率高于對照組(OR=5.91，95%CI=3.71 ～9.43，P＜0.000 01)，但缺乏高質量的RCT 證據支持，馬來酸桂哌齊特治療DNP 尚不能做肯定結論［15］。

3 討論

3.1 應用證據制訂治療方案

目前對DPN 病因病機的認識尚不清楚，治療方案存在很大分歧，因為療效的不肯定，在患者癥狀還未嚴重影響生活質量時是否需要專門治療也存在爭議。所以《指南》［4］推薦2 ～3 種藥物聯合應用。針對該患者的具體病情，基于上述臨床證據，結合醫師的臨床經驗，制訂治療策略如下:(1)門冬胰島素筆芯早、中、晚餐前各8 U;睡前甘精胰島素筆芯16 U，阿卡波糖片50 mg、1 日3 次;胰島素強化治療方案，使空腹和餐后血糖平穩維持。(2)α-硫辛酸靜脈注射600 mg/d，療程2 周，后改為口服300 mg/d，療程3 周。(3)前列腺素E1注射液10 μg/d，療程2 周。

3.2 后效評價

治療3 個月后患者復診，檢查空腹血糖為5.6 mmol/L，餐后2 h 血糖為7.5 mmol/L，糖化血紅蛋白含量為6.7%，四肢麻木減輕，行走時乏力感減輕，治療有效。

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