藥師對一例藥物熱患者的相關用藥分析

呂小群 ，方忠宏，李 崎(復旦大學附屬金山醫院藥劑科，上海 201508)

藥物熱屬于常見的藥品不良反應之一，多見于連續用藥或更換藥物頻繁者，用藥時間越長，發生藥物熱的機會越大，但亦有由1 種藥物引起者。藥物熱的診斷缺乏特異性，特別是不伴皮疹、關節痛、嗜酸粒細胞計數增多等其他過敏癥狀的單純性藥物熱很難與其他原因所致的高熱鑒別，常誤認為原發病未控制，從而加用或換用療效更顯著的抗菌藥物。在藥物治療過程中無其他病因的發熱，特別是當感染證據不足時，即可考慮藥物熱［1］。藥物熱極容易誤診，現將1 例藥物熱病例報道如下。

1 病例資料

男性患者，74 歲，于2011 年6 月3 日入院?；颊叻磸涂人钥忍?0 年，活動后氣急1 年。半月前無明顯誘因出現畏寒、胸悶、乏力，夜間睡眠時怕熱，盜汗，小便次數多，伴有口干。曾在外院給予頭孢呋辛、頭孢唑肟抗炎治療6 d，癥狀好轉不明顯。入院時體溫38.2 ℃，脈搏80 次/min，呼吸20 次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)130/85 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa);體型偏瘦，雙下肢靜脈曲張，呈凹陷性浮腫，無痛熱感，局部破潰結痂;桶狀胸，雙肺觸覺語顫減弱，叩診過清音，聽診雙肺呼吸音偏低，未聞及明顯濕羅音及哮鳴音;貧血貌，外院曾診斷為小細胞低色素貧血。根據畏寒、發熱、胸部X 線檢查結果等情況考慮為肺部感染，6 月3—6 日給予阿莫西林/舒巴坦鈉、阿奇霉素抗感染治療，覆蓋耐酶菌及不典型病原體，無效。6月7 日患者體溫未退，考慮可能為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、綠膿桿菌感染，故換用美洛西林/舒巴坦鈉、萬古霉素。至6 月13 日患者仍發熱，且規律午后發熱，一般37.2～38.5 ℃。復查胸部CT，結果顯示病灶較入院時增多，停用抗菌藥物并會診，考慮可能為結核或隱球菌感染。6 月15 日開始用異煙肼、利福平、乙胺丁醇抗結核治療，6 月21 日加用鹽酸莫西沙星片。至6 月28 日抗結核2 周后患者仍發熱，胸部CT 顯示病灶未吸收，結核菌素試驗、T 細胞酶聯免疫斑點試驗均為陰性，結核診斷不成立。支氣管鏡、腹部增強磁共振成像、骨掃描檢查結果不支持腫瘤，自身免疫全套陰性。臨床藥師參與查房時，患者家屬無意中提及患者曾因使用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀(1.2 g/瓶)3 d 后出現皮疹的過敏癥狀。藥師參與病例討論:患者體溫上升，但無明顯中毒癥狀，血常規檢查結果表明血白細胞計數均在正常范圍之內，并未上升，分析發熱可能是抗菌藥物和抗結核藥引起的藥物熱，建議停藥，并密切觀察。遂停用抗結核藥及抗菌藥物，給予甲潑尼龍治療，體溫即恢復正常?；颊咦≡浩陂g的體溫變化趨勢見圖1，血常規檢查各項指標變化情況見表1。

圖1 患者住院期間體溫變化趨勢Fig 1 Fluctuation of body temperature of patient during hospitalization

表1 患者住院期間血常規檢查各項指標變化情況Tab 1 Blood routine test results of patient during hospitalization

2 藥學監護與分析

2.1 藥學監護點1:藥物熱的診斷與分析

2.1.1 致熱藥物:大量臨床實踐證明，幾乎所有的藥物均可致熱，只不過發生的概率不同而已。藥物熱常見于抗菌藥物、抗結核藥、中藥制劑、酶類及生物化學藥等，其中以抗菌藥物特別是β-內酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類)最常見，抗菌藥物所致的藥物熱以過敏反應居多［2］。該患者在住院期間服用的抗菌藥物和抗結核藥均易導致藥物熱，查閱文獻可見相關的臨床報道。阿莫西林常用于敏感菌所致的呼吸道、尿路和膽道感染以及傷寒等，王繼德［3］曾報道阿莫西林可引起嚴重的藥物疹和藥物熱。熊小猛［4］曾報道美洛西林鈉作為半合成青霉素，臨床效果較好，未見明顯毒副反應，但可引起藥物熱。裴斐、張新茹［5］發現1 例成人患者在注射萬古霉素后引發藥物熱。此外，袁慧、謝麗娟［6］分析了604 例由抗結核藥引起的副作用，發現藥物熱在所有抗結核藥副作用中發生的比例為2.8%。故推測由抗菌藥物和抗結核藥引發該患者藥物熱的可能性較大。

2.1.2 藥物熱伴隨癥狀:該患者曾因使用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀3 d 出現皮疹過敏癥狀，皮疹為藥物熱的伴隨癥狀之一，提示了藥物熱的可能。美洛西林/舒巴坦鈉和阿莫西林/舒巴坦鈉均為含β-內酰胺酶抑制劑的青霉素類抗菌藥物，藥理作用和不良反應類似，理論上在皮疹發生后應嚴禁服用同種或類似藥物。但由于該患者在整個臨床匯報與病史資料中均未提及上述用藥后過敏的情況，導致再次服用致敏藥物。為預防藥物熱，在用藥前應詢問患者的過敏史，如患者對某種藥物過敏則不應重復使用。

2.1.3 藥物熱發熱時間:藥物熱多呈弛張熱或稽留熱，發熱與用藥時間有關，多見于用藥后1 ～2 周。發熱時間相對恒定，高峰多在下午4:00 至午夜，在夜間體溫即可降至正常，次日用藥后再次發熱。藥物熱多出現在白天，與藥物在白天服用有關。而大多感染性疾病患者白天體溫正?；虻蜔?，夜間體溫上升［7］。二者可從發熱時間上加以鑒別。該患者住院期間身體并未惡化，精神狀態良好，病情平穩，無中毒癥狀，心率和白細胞計數均正常，可排除感染性疾病;為規律午后發熱(體溫見圖1)，故可考慮藥物熱。

2.1.4 藥物熱處理方法:藥物熱的處理方法是停用所有可疑的藥物，若患者體溫高則采用物理降溫、注射糖皮質激素、口服或外用小劑量的解熱鎮痛藥等方法進行降溫，一般在48 h內患者體溫可恢復正常［2］。該患者在使用抗菌藥物和抗結核藥期間，體溫均超過38 ℃。按藥物熱治療方案，停用抗結核藥及抗菌藥物，并給予了糖皮質激素治療，24 ～48 h 內患者體溫即恢復正常，這也是藥物熱的有力輔助證據。

綜上所述，該患者的發熱可初步診斷為藥物熱，但并不排除其他可能。

2.2 藥學監護點2:抗菌藥物和抗結核藥的藥學監護

入院后，患者使用阿莫西林/舒巴坦鈉和阿奇霉素抗感染，體溫居高不下。臨床藥師考慮MRSA 和綠膿桿菌感染，建議換用美洛西林/舒巴坦鈉和萬古霉素，醫師采納藥師建議。鑒于萬古霉素的腎毒性和耳毒性，在用藥期間藥師重點關注患者的腎功能指標和聽覺情況。該患者使用抗結核藥治療1 周后，治療效果較差，藥師建議加用鹽酸莫西沙星片進行治療。體外和動物實驗的研究結果表明，莫西沙星有較高的細胞內濃度，且有很好的抗結核活性［8］。在臨床治療中，莫西沙星與一、二線抗結核藥之間無交叉耐藥性，廣泛用于耐藥結核病及不能耐受一線藥物的患者的抗結核治療［9］。住院期間，患者聯合異煙肼、利福平和乙胺丁醇抗結核治療2 周?？菇Y核藥的不良反應累及范圍較廣，包括肝、腎、血液系統、胃腸道、神經系統損害和過敏反應等各方面，其中以肝損害的發生率最高。異煙肼的肝毒性與其代謝物乙酰肼有關，利福平作為肝藥酶誘導劑，可增強肝酶活性，與異煙肼聯用可使異煙肼代謝加快，從而增加肝毒性發生的危險［10］。故臨床藥師對患者進行用藥教育，同時密切監測肝功能指標。藥師告知患者:(1)早晨空腹一次頓服利福平，服藥1 h 后進食，因進食可使利福平的吸收減少30%，影響其抗結核療效;(2)夜間服用異煙肼，因夜間肝酶活性降低，利福平對肝酶的影響亦減弱，異煙肼代謝慢，使肝損害減少;(3)服用利福平后，尿液、眼淚、痰液會呈橘紅色，或產生類流感癥狀［11］。

2.3 藥學監護點3:糖皮質激素的藥學監護

該患者選用甲潑尼龍短期沖擊、潑尼松片后期治療的糖皮質激素療法。于6 月29 日靜脈滴注甲潑尼龍40 mg、1 日2 次，治療3 d，體溫下降明顯(見圖1)，醫師和臨床藥師討論后，調整為口服潑尼松片20 mg、1 日3 次，至出院患者體溫已恢復正常。為提高患者的依從性，出院時藥師對患者進行用藥教育:(1)根據時辰藥理學，皮質激素在早晨8:00 ～10:00為分泌高峰期，建議患者于8:00 左右餐后服用，有利于藥物的吸收和減少不良反應;(2)出院后繼續口服潑尼松片，嚴格按醫囑調整劑量，不可隨意減量或停藥;(3)定期門診隨訪，檢查肝功能和電解質水平，平時注意精神情況及血壓、血糖水平;(4)建議低鹽低脂、富含維生素的飲食，適量進食蛋白質［12-13］。

3 討論

藥物熱是因用藥引起的人體發熱反應，系機體對藥物或其他代謝產物產生循環抗體，抗原抗體絡合物導致白細胞內致熱原的釋放。藥物熱在住院患者中的發生率約10%，門診患者的發生率尚無詳細資料，而發熱患者在臨床上約占30%［14］。藥物熱的臨床表現多樣化，有或無伴隨癥狀，發熱可作為唯一或主要的臨床表現。其可伴有皮膚異常表現，皮疹的發生率為5% ～10%。皮疹可與發熱同時發生，亦可在發熱前或發熱后出現，可表現為全身向心性斑丘疹或瘙癢性丘疹(分布于手掌或足底)，嚴重者可發生剝脫性皮炎。臨床僅表現發熱者為單純型，約占14% ～44%，若伴關節痛、肌痛、淋巴結腫大、肝腎功能障礙、粒細胞計數減少、再生不良性貧血等，則稱為混合型，約占56% ～86%［15］。

感染性疾病中，發熱是最常見的臨床表現之一，而使用抗菌藥物是感染性疾病最主要的治療手段，因此，在臨床抗感染治療過程中，明確藥物熱的診斷十分重要。然而，目前藥物熱的診斷缺乏特異性標準，主要采取排除性診斷判斷用藥與發熱之間的關聯性，綜合用藥史、臨床表現、停用可疑致熱藥物、再激發試驗和實驗室檢查等進行判斷［16］。再激發試驗對于確診藥物熱具有重要意義，但鑒于可能產生嚴重的危害，臨床一般不輕易采用。藥物熱的診斷標準為:(1)感染性發熱者應用抗菌藥物后，體溫一度下降，繼續用藥，體溫再次上升;(2)原有感染性發熱者，在應用抗菌藥物后體溫反較用藥前更高，有的可追溯到有同樣用藥發熱史;(3)發熱或體溫較前增高不能用原有的感染來解釋，且無繼發感染的證據，患者雖有高熱，但一般狀況良好;(4)停用可疑藥物后體溫迅速下降，再用同種藥物再次發熱者。符合上述第4 條及其他任何一條伴或不伴有皮疹等其他過敏反應癥狀，即診斷為藥物熱［10］。

只有在詳細分析病情變化、臨床表現、藥物治療情況及實驗室檢查數據后，才能對藥物熱作出診斷，對癥下藥。同時，應嚴格掌握用藥指征;不濫用抗菌藥物;用藥少而精，可有效降低藥物熱的發生率。對過敏體質的患者，特別是曾發生過某種藥物過敏的患者，在選擇治療藥物時應尤為謹慎。臨床藥師參與臨床會診，應重視藥物熱的可能性。

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