50 例阿奇霉素致不良反應報告分析

張莉麗 ，方 歡，黃亞平(復旦大學附屬金山醫院藥劑科，上海 201508)

阿奇霉素于20 世紀90 年代作為第2 代大環內酯類抗菌藥物上市，其抗菌譜廣、口服易吸收、半衰期長、療效顯著、安全、耐受性好，具有殺菌作用，可以和β-內酰胺類抗菌藥物聯用，且無需皮試［1］。因而，阿奇霉素在臨床上被廣泛用于呼吸道、泌尿系統、皮膚組織感染的治療。但是，隨著阿奇霉素臨床應用的范圍不斷擴大，其所致的藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)也越來越不容忽視?，F對復旦大學附屬金山醫院(以下簡稱“我院”)上報的阿奇霉素致ADR 報告進行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回顧式調查方式，收集我院2005 年1 月—2014 年6 月上報的50 例阿奇霉素致ADR 報告，作為調查研究的資料，對患者的性別、年齡和給藥途徑、ADR 類型等進行統計分析。

2 結果

2.1 阿奇霉素致ADR 在不同人群中的分布

50 例發生ADR 的患者年齡為1 ～78 歲，成年女性27 例，占54%;成年男性8 例，占16%;≥60 歲的老人2 例，占4%;兒童13 例(占26%)，其中，＜6 歲的兒童為9 例，見表1。

表1 阿奇霉素致ADR 在不同人群中的分布Tab 1 Distribution of azithromycin-induced ADRs in different population

2.2 引起ADR 的阿奇霉素使用情況

50 例ADR 中，聯合用藥5 例(占10%)，單用阿奇霉素45 例(占90%)。50 例ADR 涉及口服、靜脈注射、靜脈滴注等給藥方式，口服給藥引起的ADR 為6 例，占12%;靜脈給藥引起的ADR 居多，為44 例(靜脈注射2 例、靜脈滴注42 例)，占88%?？诜幤窞榘⑵婷顾仄?2 例)、阿奇霉素顆粒(3 例)和阿奇霉素干混懸劑(1 例)，注射劑為注射用乳糖酸阿奇霉素(34 例)、注射用阿奇霉素(5 例)、阿奇霉素氯化鈉注射液(5 例)。使用阿奇霉素的日劑量為0.1 ～1.0 g，平均0.4 g;其中，0.1 g 2 例(占4%)，0.14 ～0.20 g 6 例(占12%)，0.25 ～0.35 g 5 例(占10%)，0.5 g 33 例(占66%)，0.625 g 1 例(占2%)，0.8 g 1 例(占2%)，1 g 2 例(占4%);使用阿奇霉素日劑量為0.1 ～0.5 g 的患者占總病例數的92%。

2.3 阿奇霉素致ADR 發生時間分布

阿奇霉素致ADR 的發生時間較分散，為用藥后2 min ～4 d 不等，多數發生在用藥后1 d 內(占58%)，見表2。

表2 阿奇霉素致ADR 發生時間分布Tab 2 Time to azithromycin-induced ADRs onset

2.4 阿奇霉素致ADR 的臨床表現

阿奇霉素致ADR 的臨床表現見表3。48 例均為一般的ADR;新的ADR 有2 例，分別為心臟異常和步態不穩。

表3 阿奇霉素致ADR 的臨床表現Tab 3 Clinical manifestation of azithromycin-induced ADRs

2.5 阿奇霉素致ADR 的轉歸情況

發現ADR 后，給予了停藥和干預措施，評價為完全痊愈的有18 例，占36%;出院前明顯好轉的有32 例，占64%。

3 討論

3.1 ADR 與患者年齡、性別的關系

50 例阿奇霉素致ADR 患者中，成年女性為27 例(占54%)，其ADR 發生率較成年男性(8 例，占16%)高。雖然至今尚無性別與ADR 相關的確切證據，且也有文獻表明，阿奇霉素致ADR 與性別關系不大，但男性和女性不同的生理特點決定了其激素分泌、脂肪分布、用藥范圍存在不同，這也可能成為影響阿奇霉素發生ADR 的因素［2-3］?！?0 歲的老年人是ADR 的高發人群，由于病原微生物不受人體衰老的影響，因此，抗菌藥物的劑量一般不必調整。但需注意老年人的生理特點，其體內水分少，腎功能減退，使用與青年人相同劑量的藥物易導致高血藥濃度，從而發生毒性反應;其次，隨著年齡的增長，老年人易患多種疾病，常聯合應用多種藥物，而聯合用藥也增加了ADR 發生的概率。兒童呼吸道感染是兒科門診的常見疾病，呼吸道感染患兒數占門診量的40% ～70%，居各種疾病的首位［4］。阿奇霉素因具有良好的抗菌后效應而成為治療呼吸道感染的主要藥物。本研究結果顯示，使用阿奇霉素發生ADR 的兒童主要集中在6 歲以下患兒(占兒童病例數的69%)。究其原因，一方面與學齡前兒童生理機能與成人差異較大有關，一方面也可能與學齡前兒童易患感染性疾病、阿奇霉素使用頻率較高有關。

3.2 ADR 與給藥途徑的關系

阿奇霉素的給藥途徑一般為靜脈給藥和口服給藥2 種。其中，靜脈滴注給藥方式引起ADR 的發生概率較高(42 例，占84%)，遠高于口服給藥，且靜脈注射阿奇霉素發生ADR 的患者均為6、7 歲兒童。雖然靜脈給藥，藥物吸收最快，藥效也可靠，但是注射溶液的pH 值、微粒、滲透壓、藥物稀釋后的濃度、滴注速度、藥物配伍、內毒素等，都可能引起不良反應［5］。2007 年6 月，國家食品藥品監督管理總局發出通知，對阿奇霉素氯化鈉注射液等藥品標準中的有關物質檢查項進行了修訂［6］。鑒于以上原因，臨床使用阿奇霉素時，應在不影響藥物治療效果的前提下，遵循“能口服的不肌內注射，能肌內注射的不靜脈滴注”的給藥原則?？诜o藥時，也應減少藥物品種，避免藥物之間的拮抗作用;或在已知藥物間存在協同作用時，減少劑量的攝入，避免超劑量用藥。若病情確需靜脈給藥，應嚴格按照《中華人民共和國藥典》或藥品說明書的規定，將阿奇霉素溶于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中。在靜脈滴注阿奇霉素時，應適當降低其藥物濃度，將終濃度控制為1.0 ～2.0 mg/ml，且應嚴格控制滴注速度，滴注時間應不少于60 min。尤其是首次使用阿奇霉素的患者，初始滴注速度應控制在約10 滴/min，護士應注意觀察，確認無不良反應后可改為正常滴速［7］。滴注速度過快會引起心臟活動異?；驅е聺撛诘?、致死性的心律失常，早在2013 年3 月12 日，美國食品藥品監督管理局就發布公告應警惕阿奇霉素可致上述嚴重不良反應［8］。

3.3 ADR 與不合理用藥的關系

常見不合理用藥包括超說明書用藥、聯合用藥不當等，是引起不良反應的重要原因。超說明書用藥又包含了超適應證和超劑量用藥，此次調查也發現了2 例超適應證用藥引起的不良反應。少數病例存在給藥劑量不當，如1 例54 歲女性患者因盆腔炎靜脈滴注注射用乳糖酸阿奇霉素1 g/d，用藥第4日出現惡心、嘔吐，自覺頭部脹痛，停用阿奇霉素后好轉。雖然阿奇霉素致不良反應的癥狀一般較輕，但也有重癥的報道［9］。超常規、超劑量用藥，會造成不可預計的后果，醫師、藥師有責任告知患者使用阿奇霉素的注意事項，患者也應重視自身健康，不能盲目地服用藥物。本次調查發現，1 例患者因上呼吸道感染而服用阿奇霉素片聯合氨茶堿治療，阿奇霉素屬大環內酯類抗菌藥物，可抑制茶堿的正常代謝，二者聯合應用可致茶堿的血藥濃度異常升高而發生中毒［10］。另有1 例患者聯合應用注射用阿奇霉素、注射用阿昔洛韋治療上呼吸道感染，上呼吸道感染由病毒或細菌引起，可通過血常規檢查結果來判斷，對于單純性病毒感染則無需使用抗菌藥物，當有細菌感染證據時，可酌情使用抗菌藥物，而阿昔洛韋主要用于治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘，該患者沒有聯合應用阿昔洛韋的必要。盲目的聯合用藥，有時不會縮短療程，反而會適得其反。

3.4 ADR 發生時間

本研究結果顯示，58%的ADR 在用藥后2 h 內發生，最短僅在用藥后2 min 即發生，最長為4 d。有報道顯示，阿奇霉素致ADR 的發生時間一般較短，其中，靜脈用藥發生ADR 的時間最短［11-12］。因此，無論是靜脈給藥還是口服給藥，均需密切觀察患者的反應，對于有過ADR 史的患者更應在嚴密監護下用藥。

3.5 已知的ADR 和新的ADR

阿奇霉素說明書中常見的不良反應有胃腸道異常、皮膚及其附件異常、神經系統反應等［7］。本研究結果顯示，50 例ADR 也以皮膚及其附件損害、胃腸道反應、神經系統反應為主，分別占64%、20%和12%，與以往的研究結果相似［13］。有報道建議，在使用阿奇霉素的同時加用維生素，可減少阿奇霉素的胃腸道不良反應［13］。阿奇霉素致步態不穩的不良反應，臨床曾有報道［14］。本研究亦發現1 例4 歲患兒因支氣管炎使用注射用乳糖酸阿奇霉素140 mg/d，用藥后約5 min，患兒突然出現步態不穩、面色蒼白、煩躁不安，立即停藥并給予抗過敏、抗休克治療后痊愈。該例不良反應可能屬于過敏性休克，提示阿奇霉素除了常見的以藥疹、瘙癢、水腫為主要表現的過敏反應外，還存在其他類型，雖然少見，但危害較大［15］。

綜上所述，在使用阿奇霉素時，應注意以下幾點:(1)阿奇霉素作為一種長效抗菌藥物，其血漿消除半衰期長達32 ～48 h，故在用于兒童、老年、肝腎功能不全或低下的患者時，應適當調整劑量，療程宜短，以防藥物在體內蓄積而中毒。(2)科學、正確地應用阿奇霉素，首次給藥應密切觀察，靜脈滴注給藥應適當降低藥物濃度，掌握用藥時間，控制滴注速度，盡可能避免因藥物濃度過高或靜脈滴注速度過快而引起的血管刺激?；颊呷缬胁贿m，應立即處理。(3)醫師在用藥前應仔細詢問患者病史及過敏史，以及目前有無接受其他治療等。阿奇霉素與地高辛、茶堿等合用時，應注意監測地高辛、茶堿的血藥濃度，以防血藥濃度過高導致中毒;與抗酸劑合用時，應錯時用藥，因為抗酸劑能降低阿奇霉素血藥峰濃度，應盡可能減少或避免因聯合用藥產生的不良反應。對于超適應證、超劑量用藥時，患者有知情權，醫師應將利弊告知患者，而藥師也應嚴格把關，必要時拒絕調配。(4)及時通報新的或嚴重的ADR，并在藥品說明書中醒目標出。對于先天或已知有心電圖QT 間期延長、正在使用其他延長QT 間期的活性物質、電解質紊亂、心功能異常的患者，應盡量避免使用阿奇霉素。這也要求各級醫師應充分了解、掌握各類藥品說明書的內容，包括適應證、不良反應、注意事項及配伍禁忌等;更應經常閱讀各種文獻報道，關注不良反應的病理報告，重視少見但不容小覷的不良反應?？傊?，醫師應耐心、細致地聆聽患者主訴，護士應不斷增強護理操作水平，患者應積極配合治療，三方協作，最大程度地減少不良反應的發生。

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