瘢痕疙瘩內藥物注射治療的研究進展

范 浩, 邢 新

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綜 述

瘢痕疙瘩內藥物注射治療的研究進展

范 浩, 邢 新

瘢痕疙瘩； 藥物治療； 注射治療

瘢痕疙瘩是一種臨床上常見的纖維組織增生性疾病， 是皮膚對于損傷的過度反應，但也有的瘢痕疙瘩是在無外傷史的情況下自發產生。其主要的病理表現為皮下結締組織過度增生和透明變性[1]。目前，尚無一種有效的治療方法。而且僅人類出現瘢痕疙瘩，所以還沒有一種動物模型能夠用于臨床研究。瘢痕疙瘩治療的方法很多，但瘢痕內藥物注射治療一直以來被廣泛地應用與研究，且治療效果確切；研究表明，瘢痕內藥物注射治療與其他療法聯合應用治療效果更佳。筆者主要就常用的注射治療藥物及研究現狀進行綜述。

1 曲安奈德治療

曲安奈德瘢痕注射是目前應用最普遍的治療方法。醋酸曲安奈德為糖皮質激素類藥物。局部注射可通過抑制球蛋白、膠原酶抑制劑來增加膠原降解。減少膠原合成和成纖維細胞的增殖。減輕傷口的炎癥反應，還可使成纖維細胞的彈性蛋白合成減少[2]。抑制成纖維細胞的增殖和凋亡及減少正常皮膚和瘢痕成纖維細胞的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原mRNA的合成，抑制瘢痕增生，達到治療的目的。曲安奈德瘢痕內注射的通常治療劑量是10.0～40.0 mg/ml，每次0.1 ml，2～3周注射1次，為期8周。Muneuchi等[3]對94例應用曲安奈德治療的患者進行了總結，除31例中途放棄治療外，其余63例患者中，有82%主觀癥狀得到了明顯改善，63%客觀體征得到了顯著改善。Park等[4]在患者受傷后立即在創口周圍注射曲安奈德注射液，分別進行1、2個月隨訪，結果發現增生性瘢痕的復發率降低76.5%。由于曲安奈德瘢痕內注射會比較疼痛，在注射前1～2 h可以使用一些局部含利多卡因的軟膏，或在切口周圍注射含腎上腺素的利多卡因溶液來減輕疼痛[5]。每次注射后，需要回抽注射器以防止注射器堵塞。激素要注射到真皮層。若激素注射到皮下組織中，可能會導致潛在的脂肪萎縮。激素局部注射治療后，患者可能會發生局部組織萎縮和毛細血管擴張，以及出現色素缺失。對于兒童的瘢痕疙瘩，使用皮質類固醇激素要尤其慎重。Finken和Mul[6]報道了1例6歲的兒童在使用200 mg曲安奈德皮內注射治療后，出現庫欣綜合征和腎功能不全的表現，停藥12個月后癥狀才逐漸消失。曲安奈德局部注射治療，如果輔助使用5-氟尿嘧啶治療或其他治療，比單純注射治療效果更好。已有實驗表明，腎上腺皮質類固醇激素與氟尿嘧啶聯合可起到協同作用，發揮抗炎、抑制膠原纖維及血管增生的作用，有效率明顯提高，且兩者聯用可避免單用糖皮質激素所引發的動脈擴張、組織萎縮、色素減退等并發癥發生[7]。張志強[8]在瘢痕疙瘩的臨床研究中指出，手術切除聯合皮內注射曲安奈德加術后早期放射治療瘢痕疙瘩痊愈例數明顯升高，無效例數明顯降低，總有效率顯著提高，值得臨床推廣。

2 干擾素治療

干擾素(interferon， IFN)有IFN-α、β、γ。其作用是抑制纖維組織母細胞 (fibroblast， FB)的增殖；抑制膠原合成所需的脯氨酸羥化酶，阻制膠原產生；還能刺激膠原酶分泌，促進膠原降解。聯合應用IFN-α和IFN-γ可以降低成纖維細胞Ⅰ、Ⅲ型膠原的mRNA水平，還能抑制FB分泌bFGF，進而抑制膠原合成，阻止瘢痕增生[9]。Lee等[10]報道了曲安奈德皮內注射合并IFN-α2b治療比單純使用曲安奈德皮內注射，在瘢痕疙瘩的厚度和面積減少上更加明顯。對于患者有多個瘢痕疙瘩需要手術，或面積比較大時，合并干擾素治療尤其重要。常用方法是在術后即刻及術后1～2周，按照每平方厘米100萬U的劑量注射到皮內。楊勇等選取48例患者進行了rhIFN-γ局部注射，治療有效者共26例，瘢痕軟化變平，色素漸淡，經6個月隨訪，瘢痕增生未復發。提示創面愈合后早期局部直接注射rhIFN- γ對防治瘢痕增生有一定療效。近期，張志剛報道了利用IFN-γ和IFN-α2b對31例病理性瘢痕患者局部或全身注射及外用干擾素藥膏進行治療，其中26例有效，患者瘢痕增生不明顯，供皮區痛癢感覺明顯減輕；瘢痕體積變小，高度變低，長度明顯變短，硬度變軟，色素沉著變淡；由于瘢痕攣縮牽拉造成的器官移位和功能障礙得以不同程度的減輕。提示局部、全身應用干擾素可治療體表病理性瘢痕。但也有報道稱，單純使用IFNα2b切口周圍注射，對于瘢痕疙瘩的復發率沒有明顯影響[11]。干擾素治療后患者可能會出現流感樣的癥狀，所以，術前也可以使用對乙酰氨基酚來減少上述癥狀。同時也會出現注射區域疼痛和感染等并發癥。

3 5-氟尿嘧啶治療

5-氟尿嘧啶是一種嘧啶類似物，在臨床上被歸為一種抗腫瘤藥。研究表明，5-氟尿嘧啶可以抑制正常的DNA和RNA合成，從而減少腺苷酸合酶的活動。它通過抑制生產膠原蛋白Ⅰ過程中的TGF-β信號通路，從而誘導成纖維細胞的凋亡，減少纖維組織的增生[12]。自1989年起，5-氟尿嘧啶就被成功的用于瘢痕疙瘩及增生性瘢痕治療。Kontochristopoulos等[13]對20例瘢痕疙瘩患者應用5-氟尿嘧啶(50.0 mg/ml)病灶內注射進行每周1次的治療，共持續7周。85%患者的瘢痕疙瘩比治療前縮小50%以上。Haurani等[14]進行了一項前瞻性的研究來評估5-氟尿嘧啶在瘢痕疙瘩治療中的療效。經過1年的隨訪，瘢痕疙瘩復發率只有19%?，F有充分的證據說明，5-氟尿嘧啶和糖皮質激素聯合使用治療瘢痕疙瘩比單獨使用5-氟尿嘧啶治療有更好的效果。武曉莉等[15]報道了低濃度的5-氟尿嘧啶與糖皮質激素合用也可取得滿意的療效。5-氟尿嘧啶注射最大的問題是局部比較疼痛，但無很明顯的并發癥發生。

4 博來霉素治療

博來霉素是一種抗腫瘤藥，并且可以用于治療生殖器疣。最近研究表明,它對于瘢痕疙瘩也有一定的治療效果。博來霉素通過產生活性氧抑制DNA、RNA及蛋白質的合成，從而阻斷細胞周期的循環[16]。其可在細胞內形成自由基，從而損傷和破壞細胞，導致細胞凋亡。Saray和Gülec[17]通過在每個瘢痕疙瘩病灶內多點注射0.1 ml博來霉素(1.5 IU/ml)，對15例患者進行治療。隨訪一段時間后，73.3%患者瘢痕疙瘩完全變平，6.7%患者瘢痕疙瘩變平比較顯著，13.3%患者瘢痕疙瘩明顯變平，6.7%患者瘢痕疙瘩稍有變平。Naeini等[18]報道一種多點針刺瘢痕疙瘩，并將博來霉素滴入病灶的治療方法。這種治療方法使88%的病灶縮小至100 mm×100 mm以內。但博來霉素也存在著諸多的比較嚴重的不良反應， 如“鞭痕樣”紅斑、色素沉著、雷諾現象、壞疽、嗜中性外分泌腺汗腺炎、脫發、水腫、指甲改變和其他一些改變。有報道稱,一般上述局部的不良反應是在使用累計劑量達到200～300 U時，累計劑量超過400 U時可能會出現肺部和腎臟的纖維化。所以，博來霉素的使用在安全性上尚需要進一步研究。

5 維拉帕米治療

Hogg和Horwell[19]通過體外培養增生性瘢痕的成纖維細胞，觀察到鈣通道阻滯劑，如維拉帕米可使膠原網絡支架的收縮呈劑量依賴性增強， Margaret shanthi等[20]進行了病損內注射維拉帕米和曲安奈德比較，認為維拉帕米對增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療顯效時間較曲安奈德遲，但最終療效相似，而其耐受性、安全性和并發癥明顯較曲安奈德為優。

6 絲裂霉素C

目前，關于應用絲裂霉素C皮內注射治療病理性瘢痕的研究較少。有研究認為，在病理性瘢痕治療中，短期使用絲裂霉素C能夠抑制成纖維細胞增生、降低成纖維細胞的密度[21]；而Seo和Sung[22]研究發現,應用絲裂霉素C局部注射治療瘢痕后，瘢痕局部出現惡化和潰瘍，提示治療無效。

7 展望

目前，仍有許多藥物正在進行研究，如:⑴前列腺素E2具有抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞遷移、收縮和TGF-β1導致的膠原合成作用。⑵槲皮素，又名櫟精，是一種黃酮醇。Long等[23]通過使用槲皮素處理瘢痕疙瘩成纖維細胞，結果發現其可以抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞的Ⅰ型和Ⅲ型膠原的合成。⑶己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物。馮紅霞等[24]通過己酮可可堿作用于瘢痕疙瘩成纖維細胞，發現有抑制成纖維細胞增殖的作用。⑷米諾環素，注射治療瘢痕動物模型時，瘢痕可縮小85%。⑸膠原。糖胺聚糖聚合物，用于人胸部瘢痕治療也取得明顯效果[25]。

現在從分子水平方面對瘢痕疙瘩進行的研究越來越多，如：⑴轉化生長因子TGF-β。是目前已知與病理性瘢痕關系最密切的細胞因子，包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1和TGF-β2參與瘢痕形成；TGF-β3則具有抗纖維化作用。在瘢痕疙瘩中，TGF-β刺激ECM的合成與沉積，抑制膠原酶的產生，增加膠原酶抑制劑如金屬蛋白酶(TIMPⅠ、Ⅱ)等組織抑制劑的產生。Fujiwara等[26]實驗證明，瘢痕疙瘩成纖維細胞中TGF-β1的mRNA異常增高，并且其受體表達也持續增高。因此，有學者認為，TGF-β及其受體所介導的信號系統的異常上調是瘢痕疙瘩形成的重要因素。Huang等[27]發現，5-氟尿嘧啶和激素合用可使JNK激活，抑制TGF-β1誘導的Smad 3/4的特異性轉錄、Smad/DNA復合物的形成及Col-1基因的轉錄，從而抑制膠原合成，有效防治了瘢痕疙瘩的形成。⑵血管內皮生長因子VEGF。是一種人體內正常產生的生長因子。它能夠特異性促使血管生長，從而被證明與腫瘤的侵襲性生長和轉移有關。而瘢痕疙瘩的侵襲生長可能與血管生成因子及其受體過表達有關。2004年，AD Le等使用新鮮的瘢痕疙瘩勻漿細胞裂解液分析，證明了瘢痕疙瘩組織中的VEGF存在著持續升高，同時推測VEGF在兩種方面促進了瘢痕的形成：一是延長了組織愈合的炎癥期和瘢痕形成期；二是導致了ECM代謝的失衡。具體機制尚有待研究。⑶腫瘤壞死因子α(TNF-α)。TNF-α來源極為廣泛，包括各種免疫細胞、成纖維細胞等，有參與炎性反應、免疫應答和抗腫瘤作用等。Messadi等[28]研究證明，使用TNF-α治療瘢痕疙瘩后，其成纖維細胞的NF-κB表達活性持續升高，誘導了成纖維細胞的凋亡。但還需要進一步的研究。⑷白介素-6(IL-6)。近年來發現其異常升高可能與瘢痕疙瘩形成和發展有關。Ghazizadeh等[29]發現，瘢痕疙瘩成纖維細胞中的IL-6及其受體IL-6Rα和IL-6Rβ表達比正常皮膚成纖維細胞平均高6倍以上，用IL-6刺激正常皮膚成纖維細胞后，其膠原分泌增加，而以IL-6或IL-6Rα中和抗體處理后，細胞膠原分泌明顯減少。

瘢痕疙瘩是在易感人群發生的損傷異常的組織反應。盡管現在注射治療方面有許多方法，也有一定的療效。但對于瘢痕疙瘩治療方面的研究，未來應致力于探索一種治療范圍廣泛且療效極佳的治療方法；同時，對于激光、強光治療以及新型皮內給藥系統等方法都應進行科學的探索研究。

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200433 上海，第二軍醫大學附屬長海醫院 整形外科

范 浩(1986-)，男，浙江淳安人，住院醫師，碩士.

邢 新，200433，第二軍醫大學附屬長海醫院 整形外科，電子信箱：xingxin57@163.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.11.005

2015-05-27)