阿托伐他汀促卡馬西平致剝脫性皮炎1例及文獻復習

魏麗紅 鄭獻召

河南焦作市人民醫院神經內科 焦作 454001

1 病歷資料

患者，女，50歲。主因“反復肢體無力21個月、右眼視力下降19個月，再發雙眼視力下降半個月”于2013-04-24入院，明確診斷為視神經脊髓炎譜系，由于病情反復，并進行性加重，給予周期性“米托蒽醌”治療，入院體格檢查發現全身皮膚大片脫屑，為干燥樣鱗屑，面部彌漫性紅斑腫脹，未見丘疹、水泡及糜爛滲液。請皮膚科會診考慮剝脫性皮炎。入院前因反復的肢體抽搐伴疼痛，為減輕痛性痙攣癥狀，2013-01-24加用卡馬西平0.05g治療，3次／d，口服，用藥1個月余，無特殊并發癥，2013-03初因檢驗血脂高（甘油三酯2.92 mmol／L，總膽固醇6.80mmol／L），肝功能正常（丙氨酸氨基轉移酶40IU／L，天冬氨酸氨基轉移酶30IU／L），后為降血脂加用阿托伐他汀10mg，1次／d，口服。用藥7周左右患者自訴皮膚瘙癢，未予重視。入院后2013-04初因白天四肢痛性痙攣仍反復發作，調整卡馬西平劑量，改為早0.05g，午0.1g，晚0.05g，同時繼續口服阿托伐他汀，調整卡馬西平1周后，患者全身皮膚出現紅腫，此時查肝酶升高（丙氨酸氨基轉移酶112IU／L，天冬氨酸氨基轉移酶90IU／L），故考慮是他汀類藥物的肝損害、皮疹，并停用阿托伐他汀丁，卡馬西平繼續口服，全身皮膚癥狀未見好轉，并開始出現全身包括顏面部皮膚脫屑，無高熱及其他嚴重不良反應，就診當地皮膚科曾給予口服多維片、維生素C／維生素E治療（癥狀未再進行性加重，無其他臟器嚴重并發癥）。胸腹部皮膚脫屑癥狀減輕，但四肢、面部及背部皮膚仍大量脫屑，請皮膚科會診，診斷“剝脫性皮炎”，請藥劑科會診，明確為卡馬西平所致剝脫性皮炎，并停用卡馬西平，患者皮膚紅腫、干裂，為保持皮膚濕潤，避免感染，給予3%硼酸水濕敷，繼續口服激素及多維片、維生素C，維生素E應用，患者此次因剝脫性皮炎而延期應用米托蒽醌治療，考慮患者皮膚癥狀在恢復，建議其院外繼續用藥，并辦理出院手續，隨訪1個月，病情明顯好轉。

2 討論

卡馬西平具有抗驚厥、治療神經痛及抗精神病等作用，因而廣泛應用于神經科及精神科。較常見的不良反應有頭暈、嗜睡、共濟失調、惡心、嘔吐、粒細胞減少，肝功能損害等，偶見過敏反應，包括皮疹、濕疹、過敏性皮炎、蕁麻疹、剝脫性皮炎、多形性紅斑等。剝脫性皮炎是其較為嚴重的不良反應，近年不斷有文獻報道，且呈不斷增多的趨勢［1］。剝脫性皮炎潛伏期為2～40d，平均13d。主要表現為發病前多有皮膚瘙癢及不規則發熱等前驅癥狀，繼之皮疹自面部、上肢向下身發展，4～5d后遍布全身，皮損呈全身紅斑、腫脹、尤其面部水腫更顯著，常伴滲液和結痂。機制為藥物進入機體后引起的皮膚黏膜炎癥反應，重癥藥疹多由變態反應所致，其中以Ⅵ型變態反應為主，也可由Ⅱ型或Ⅲ型乃至兩種以上變態反應介導，及多伴其他系統損害，重者可危及生命［2-3］，遲發型變態反應為特異性致敏效應T細胞介導，機體在初次接觸相關抗原后，某些T細胞轉化為致敏淋巴細胞，當相同抗原再次進入機體時，致敏T細胞識別抗原并分化、增殖，釋放多種炎癥因子，引起組織細胞損傷壞死。故提倡及早給予足量糖皮質激素以抑制變態反應，若病情較重可酌情給予糖皮質激素或丙種球蛋白沖擊治療。該患者服用卡馬西平2個月余后才出現剝脫性皮炎的嚴重不良反應，且發病前無明顯發熱的前驅癥狀，病程持續時間長，且整個病程中始終未出現其他系統的嚴重并發癥，實屬罕見，分析原因為患者因視神經脊髓炎而長期服用激素治療，故臨床只表現為皮膚剝脫癥狀，否則病情有可能會加重，甚至危及生命?；颊咴趩为毞每R西平時無皮疹出現，而在加用阿托伐他汀后出現皮膚瘙癢，繼而出現全身皮膚剝脫，通過對患者的用藥情況進行仔細分析后我們得出阿托伐他汀促進了該藥物不良反應的發生。

卡馬西平進入機體后主要由肝臟代謝，經CYP3A4／5以及CYP2C8等酶催化，首先轉化為卡馬西平-10、11-環氧化物等中間產物，后進一步生成葡糖醛酸化物等從尿液和糞便中排除。目前還認為，卡馬西平的代謝速度與CYP3A4活性有關，若個體CYP3A4活性低，會導致卡馬西平-10、11-環氧化物等中間產物增多進而與體內某些多肽或蛋白質等大分子物質結合形成完全抗原激活機體免疫系統，誘發變態反應發生，造成皮疹及其他系統損壞。而人群中個體CYP3A4活性變異主要源于遺傳因素，與編碼酶的基因多態性［4-5］有關。其中己明確HLA-B＊1 502 基因與重癥藥疹的發生明顯相關［6-8］，因而該基因陽性的患者應避免使用卡馬西平。他汀類藥物作為選擇性三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG—CoA）還原酶抑制劑，是膽固醇合成的限速酶。阿托伐他汀屬于脂溶性他汀，主要通過CYP3A4代謝，轉化為親水性的代謝產物而經腎臟清除。由此可見.脂溶性他汀與卡馬西平的代謝均通過CYP3A4途徑，從藥動學角度上我們分析，兩者之間相互影響。一般認為，卡馬西平致剝脫性皮炎與藥物的劑量無明顯關系。但該患者在應用卡馬西平時肝酶正常，無皮疹，加用阿托伐他丁后肝酶升高，同時卡馬西平代謝也受到影響，卡馬西平的濃度也升高，從而出現了嚴重的不良反應。故我們認為剝脫性皮炎與卡馬西平的劑量、濃度之間的關系還應做臨床觀察，尤其在合并用藥時更要慎重。該患者因為加用阿托伐他汀前肝酶正常，此時只考慮到該藥對肝臟的影響，故而停用阿托伐他汀，繼續應用卡馬西平。

綜上所述，我們臨床上在應用卡馬西平時要多加考慮，有條件的醫院可行HLA-B＊1 502 基因檢測，同時應仔細詢問患者是否為過敏體質，對哪些藥物過敏，肝功能情況及同時服用的藥物，如果有同時服用的藥物也經肝臟CYP3A4代謝，則在加用卡馬西平時更要慎重選擇。一旦出現皮膚瘙癢、皮疹，應立即停用卡馬西平，并加用糖皮質激素等給予抗過敏、抗炎治療，同時加強皮膚護理，嚴密觀察病情，積極預防及治療并發癥，做到早發現、早診斷、早治療，避免嚴重不良反應的發生。

［1］王芳，李毓，莫瑩，等.藥疹臨床類型和致敏藥譜最近七年與過去十年的對比變化［J］.實用醫學雜志，2011，21（27）：3 932-3 934.

［2］周玨倩，潘軍利，陳樹達，等.卡馬西平重癥藥疹危險因素的臨床分析［J］.藥物不良反應雜志，2008，10（3）：158-162.

［3］Hung SI，Chung WH，Jee SH，et al.Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions［J］.Pharmacogenet Genomics，2006，16（4）：297-306.

［4］王倩，潘軍利，周列民，等.卡馬西平所致藥疹與CYP3A4＊18B基因型的關聯性初探［J］.分子診斷與治療雜志，2011，3（4）：232-236.

［5］聶婧栩，宋艷，段金菊，等.服用卡馬西平癲癇患者CYP3A4基因多態性的研究［J］.中國藥房，2010，24（24）：2 233-2 235.

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