瘦素研究進展及在畜牧生產中的應用

[摘 要] 瘦素由肥胖基因編碼，是動物脂肪細胞分泌的一種蛋白質激素，通過瘦素受體介導作用于靶組織。瘦素可調節動物攝食量、能量代謝，參與神經內分泌和免疫反應等，并與肥胖、糖尿病等疾病有著密切的聯系。本文將從瘦素的生物學功能、作用機制及其在畜牧生產應用等進行綜述。

作者簡介：李麗，碩士，初級研究員。

通訊作者：鄭嫩珠，研究員，主要從事動物遺傳育種繁殖研究。

基金項目：福建省公益類科研院所專項：高產青殼白眉金定鴨新品系的選育與優勢形狀調控研究（2014R1023-2）、福建省農科院創新團隊項目（CXTD-2-1314）、福建省農科院青年基金（2014QB-27）和福建省農科院所青年基金（MYQJ2014-2）資助。

1994 年，美國洛克菲勒大學的Friedman實驗室的成員張等 [1]，利用位點克隆技術成功地克隆了小鼠的肥胖基因及人類的同源序列，并闡明了肥胖基因的蛋白產物瘦素的分子結構及其生物學功能，而對于畜牧業，瘦素的研究可用于提高畜產品品質、增加畜產品產量以及繁殖育種，本文僅就瘦素的研究進展及在動物生產中的應用做如下綜述，為深入研究瘦素的生物學作用及其機制提供參考。

1　瘦素及瘦素受體

瘦素是由位于人類染色體7q32肥胖基因編碼的一種分泌型蛋白質，由167種氨基酸組成，分子量約14～16kd，成熟瘦素是具有強親水性的單鏈球形分子，以單體形式存在于血漿中；在人和小鼠中有84%相同的瘦素氨基酸序列 [2]。研究發現瘦素的生物學功能與其結構之間存在著一定的相關性。瘦素序列由外顯子2和外顯子3編碼，啟動基因跨度為3 000 bp，均在脂肪組織內轉譯、移位、合成，瘦素內含子的多態性可能是它限制性片段多態性基因的選擇基礎 [3]，另外發現乳腺組織中瘦素的mRNA與脂肪組織中的mRNA沒有差異 [4]。

根據細胞內位點的不同，瘦素受體可分為短型受體和長型受體。瘦素受體是一個單跨膜分子，包括細胞外結構域、跨膜結構域和細胞內結構域。細胞外結構域有816個氨基酸殘基，跨膜域有23個氨基酸殘基 [5]。不同類型瘦素受體在中樞及外周有選擇性地表達，長型受體在下丘腦的多個核團中表達較高 [6]，包括弓形核、室旁核、下丘腦背內側核及側下丘腦區 [7]，短型受體則多分布于脂肪組織、心肌、卵巢和造血組織等。

2　瘦素生物學功能

2.1 抑制食物攝入量

瘦素通過與下丘腦相關的反饋環抑制動物攝食量或者增加能量的消耗，并在脂肪儲存過程中發揮重要的作用。瘦素調節能量代謝的神經機理主要依賴神經肽Y（NPY）遞質系統和促黑激素MSH系統，分別在高瘦素水平和低瘦素水平時發揮作用。瘦素與受體結合后作用于下丘腦飽食中樞，抑制弓狀核神經元合成與釋放NPY，降低食欲；MSH主要通過其受體抑制進食；瘦素也可通過增加能量消耗導致乙酰輔酶A羧化酶基因表達，直接抑制脂肪生成 [8]。

2.2 能量代謝

在維持狀態下動物的體脂量可由瘦素的表達量和分泌量反映。動物經瘦素處理后，會出現體重減輕、脂肪貯存量降低、用于代謝的能量升高等效果。

2.3 神經內分泌

瘦素對繁殖發育的調節通過對內分泌調節途徑實現。當體內脂肪貯存達一定水平時，脂肪細胞釋放的瘦素開始增多，作用于下丘腦使其分泌促性腺激素釋放激素，進而觸發 促性腺激素Gn的釋放，并刺激甾體激素的分泌；瘦素也可以直接作用于垂體，調節促卵泡激素FSH和促黃體激素LH的釋放。

2.4 免疫功能

瘦素作為一種細胞因子樣激素在免疫系統中所發揮的作用倍受關注。它可以調節T細胞和B細胞介導的適應性免疫應答，促進細胞因子合成，從而刺激炎性反應，并且瘦素作為一種新型的免疫調節因子，在多種自身免疫病中也發揮重要作用。瘦素缺陷小鼠和瘦素受體缺陷小鼠均出現不同程度的免疫功能缺陷，由此推測，瘦素在炎性反應和免疫應答中具有重要的調節作用 [9]。

2.5 發情期

瘦素可以促進動物初情期的啟動和維持正常的發情周期。Yu [10]等研究表明，注射外源瘦素的健康大鼠比未注射外源瘦素的大鼠初情期提前。瘦素可促進動物發情。Chehab等 [11]研究發現瘦素處理的母鼠發情開始時間提前，發情周期縮短。

3　瘦素作用機制

瘦素調節機體脂肪沉積的機制主要通過抑制弓狀核神經肽Y （NPY）的mRNA表達及分泌而實現其抑制食欲、減少能量攝取作用；作用于神經中樞，增加交感神經活性，使外周去甲腎上腺素釋放增加，激活脂肪細胞膜β3受體，使去偶聯蛋白合成增加，導致儲存的能量轉變為熱能而釋放出去，從而使能量消耗增加；通過增加脂酶的合成、減少脂肪酸合成酶和細胞色素C氧化酶的產生，抑制脂肪合成。瘦素通過與受體結合起作用：長異構體LRb在下丘腦部位高度表達，下丘腦被認為是瘦素通過激酶酪氨酸蛋白激酶發揮作用和活化信號轉錄激活蛋白的重要位點 [12]。酪氨酸磷酸化的STAT轉運到細胞核，纏繞在特定的DNA序列上，活化對能量平衡具有重要作用的基因。

4　瘦素水平的影響因素

4.1 胰島素

胰島素是血漿瘦素濃度的決定因素。在人體和動物模型上均已證實了胰島素是調節瘦素基因表達非常重要的因素之一。胰島素可引起脂肪細胞Ob基因mRNA合成增加，從而引起瘦素合成增加。

4.2 皮下脂肪分布

皮下脂肪分布區域可影響血清瘦素水平。

4.3 性別

瘦素濃度受性別的影響。女性正常的瘦素水平明顯高于男性，這可能與性激素、脂肪分布部位及女性瘦素抵抗有關。另據相關報道，血清瘦素水平增高可能是缺乏睪酮而非雌二醇水平增高所致，即睪酮在性激素中對調節血清瘦素水平起了重要作用。

5　瘦素與疾病的關系

5.1 肥胖

由于瘦素主要作用于脂肪代謝，依瘦素對脂肪的生理作用推斷，瘦素缺乏或受體缺陷可能導致肥胖。多數研究認為其與瘦素抵抗有關，如血腦屏障的瘦素轉運出現飽和現象；血液中出現瘦素抗體或瘦素拮抗物；血循環中出現的瘦素結合蛋白增加使游離的瘦素減少等均可導致肥胖的產生。

5.2 糖尿病

生理情況下胰島素能夠促進脂肪的合成，而脂肪組織分泌的瘦素能反饋抑制胰島素的分泌，使脂肪組織合成減少，分解增加。徐增康 [13]通過在大鼠模型中的試驗證實，瘦素對糖尿病大鼠的血糖具有控制作用，緩解了大鼠病理狀態胰島 細胞受破壞的程度；瘦素的分泌異?；蚴亲饔卯惓Ｒ部蓪е绿悄虿〉陌l生。

5.3 慢性腎衰竭

研究表明，慢性腎衰竭（CRF）的患者普遍存在高瘦素血癥，血清瘦素水平升高以女性更明顯，且與BMI及百分脂肪量呈正相關。Teta等 [14]發現，CRF患者代謝性酸中毒可能對體內瘦素分泌具有抑制作用，CRF患者出現高瘦素血癥的主要原因是腎小球濾過率（GFR）下降 [15]。

5.4 心血管系統疾病

瘦素與肥胖、高脂血癥、高血壓以及脂蛋白脂酶活性等心腦血管疾病危險因素有關。肥胖型2型糖尿病伴有db 基因變異，造成脂質代謝紊亂，甘油三酯增高、HDL降低。

6　瘦素在畜牧生產中的應用

6.1 改善胴體品質

在現代畜牧生產中，脂肪沉積已經成為畜牧業面臨的一個重要問題。機體中較適量的脂肪可維持生命和生長，但是如果脂肪沉積過多，則將與人們的膳食要求不符，嚴重脂肪過多會致病甚至影響家畜繁殖性能，瘦素主要是通過調控動物采食量以及控制脂肪代謝來改善家畜胴體品質。

6.2 調控動物采食量

瘦素主要通過抑制下丘腦弓狀核分秘神經肽Y（NPY）mRNA的表達對采食量進行調控。利用放射免疫測定表明，在喂食條件下，17月齡雞的血漿中瘦素濃度顯著高于禁食后血漿中瘦素濃度。而在禽類中，通過腹腔內注射重組雞瘦素蛋白1 mg/kg體重，能顯著減少56日齡蛋雞攝食38%以及9日齡蛋雞15%（P<0.05），對9日齡的肉雞則毫無作用，因此可能在禽類中存在著一種瘦素抵抗機制，不同品種或不同日齡的禽類對瘦素的敏感性也不同。

6.3 控制脂肪代謝

瘦素對體內脂肪有調節作用。瘦素可以誘導雞肝臟中脂肪酸合成酶（FAS）的表達，控制肝中脂肪的生成，此外瘦素可以促進脂肪酸的氧化，抑制甘油三酯的合成，防止脂質在非脂肪組織中的過度堆積。因此，可以將瘦素基因的不同基因型作為后代選擇的依據和參考，來改良家畜生產性能，改善畜產品品質。

6.4 提高繁殖性能

動物初情期的啟動是動物從幼年發育到獲得繁殖能力的標志。初情期出現的遲早直接關系到動物的性成熟和繁殖性能。明瘦素作為一種性成熟的信號，促進初情期的啟動和性激素的分泌，瘦素還可通過調節脂肪沉積來改善繁殖性能，所以瘦素對繁殖性能的影響有待深入研究。

6.5 增強動物免疫功能

瘦素既是調節能量平衡的蛋白類激素，又是一種免疫調節因子，說明瘦素可以作為連接機體的營養狀態與免疫系統的功能狀態之間的橋梁。動物的營養狀態與其免疫功能密切相關。在饑餓和營養不良狀態下，瘦素濃度下降，胸腺淋巴結萎縮，T細胞數量減少，降低了小鼠的免疫能力，免疫和炎癥反應減弱。

7　展望

瘦素是一種新發現的多肽類激素，大量前沿研究證實瘦素與能量代謝、心血管疾病、胰島素抵抗和高血壓有關，其調節作用具有多效性，以提供新藥物并為某些疾病的治療提供新的理論依據和方法。在畜牧業生產中，瘦素對家畜脂肪組織和神經內分泌有明顯的調控作用，通過采食量和家畜能量平衡的調節，促進家畜的生長、繁殖、泌乳，使動物提前發情、縮短發情周期，可以利用其提高動物生產性能，瘦素還可以降低動物的脂肪含量，改變動物的胴體組成。綜上所述，研究瘦素調節脂肪、采食量、能量代謝和繁殖的內在機制，對畜禽胴體品質提高和動物生長機能改善方面具有很高的應用價值和經濟價值。