鹽酸左西替利嗪咀嚼片的制備及其穩定性考察

倫志彩（山東省莒縣中醫醫院，山東莒縣 276500）

鹽酸左西替利嗪是由美國Sepracor公司和比利時UCB公司聯合開發的新一代高效非鎮靜抗組胺藥[1]，是鹽酸西替利嗪的R-異構體，其對H1受體的親和力是鹽酸西替利嗪的2倍，為高選擇性外周H1受體拮抗藥[2-5]。2001 年1 月，鹽酸左西替利嗪片在德國首先上市，隨后在英國上市，用于治療組胺引起的季節性、常年性變應性鼻炎，眼睛和皮膚瘙癢及慢性特發性蕁麻疹等[1，6]。美國FDA已先后批準了鹽酸左西替利嗪片和鹽酸左西替利嗪口服液上市。迄今為止，在我國上市的鹽酸左西替利嗪制劑有片劑、膠囊劑、分散片和口服溶液[7]。咀嚼片作為一種口服劑型，可直接嚼服，無需崩解，具有易吸收、起效快、不需水或只需少量水服用等優點，可方便部分人群用藥，特別是兒童患者用藥[8-9]。因此，筆者采用濕法制粒制備了鹽酸左西替利嗪咀嚼片，以方便兒童以及適宜人群用藥。

1 材料

1.1 儀器

ZP-5 型旋轉式壓片機（泰州市黎明制藥機械有限公司）；2RS-8G 型智能溶出試驗儀（天津海益達科技有限公司）；CJY-2A 型片劑硬度脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；YZF-6020 型真空干燥箱（上海姚氏儀器設備廠）；UV-2450型紫外分光光度計（日本島津公司）。

1.2 藥品與試劑

鹽酸左西替利嗪原料藥（湖南九典制藥有限公司，批號：130915，純度：99.98%）；乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；甘露醇（河北華旭藥業有限責任公司）；阿斯巴甜（常州法碼泰克藥用輔料有限公司）；糖精鈉（淄博人和化工制劑輔料技術有限公司）；水為蒸餾水，其他輔料均為分析純。

2 方法與結果

2.1 咀嚼片規格的選擇

參考鹽酸左西替利嗪分散片的規格及其藥品說明書中的用量：成人及6歲以上兒童，每日1次，每次1片（5 mg）。因此，為方便患者服用，將本品設計成規格為每片5 mg。

2.2 脆碎度測定

取本品若干片，使其總質量約為6.5 g，用吹風機吹去脫落的粉末，精密稱質量（m1）；置脆碎度測定儀中，轉動100 次，取出，同法除去粉末，精密稱質量（m2）。以m1－m2計算減失質量（m）。

2.3 初步處方篩選

將鹽酸左西替利嗪原料藥過100目篩后，稱取處方量的鹽酸左西替利嗪，采用等量遞加混合并過80 目篩的方法將原料藥與其他外加輔料混合均勻，加入適量水或2%聚維酮K30水溶液，采用20 目篩制粒，50 ℃烘干，整粒，再外加處方量的輔料，混合均勻，壓片。鹽酸左西替利嗪咀嚼片處方設計見表1。

以片面外觀、口感、脆碎度為考察指標對表1 中4 種處方進行篩選，確定初步處方，篩選結果見表2。

由表2可知，按處方Ⅳ制得的鹽酸左西替利嗪咀嚼片具有較好的口感，而且片面色澤均勻、脆碎度小，因此確定處方Ⅳ為初步處方。

2.4 處方優化

在處方Ⅳ基礎上，以微晶纖維素內-外加比例（A）、羧甲淀粉鈉內-外加比例（B）及硬脂酸鎂的用量（C）為因素，以溶出度為指標，采用正交設計法按L9（34）正交表優化鹽酸左西替利嗪咀嚼片處方。因素與水平見表3，正交試驗安排與結果見表4，方差分析結果見表5。

表1 鹽酸左西替利嗪咀嚼片處方設計Tab 1 Formulation design of Levocetirizine hydrochloride chewable tablets

表2 初步處方篩選結果Tab 2 Results of initial formulation screening

表3 因素與水平Tab 3 Factors and levels

表4 正交試驗安排與結果Tab 4 Design and results of orthogonal tests

由表4和表5可知，各因素對咀嚼片溶出度的影響程度依次為B＞A＞C。其中，B 對咀嚼片溶出度具有顯著影響（P＜0.05）；A雖然對溶出度的影響不具有顯著性，但是隨著微晶纖維素外加比例的增加，會影響含量均勻度。因此，確定最優處方為A2B3C2，即微晶纖維素內-外加比例為4∶5、羧甲淀粉鈉內-外加比例為1∶1、硬脂酸鎂的用量為1.0%。具體處方：乳糖30 mg/片、微晶纖維素90 mg/片（內外加入量比例為4∶5）、甘露醇60 mg/片、阿斯巴甜10 mg/片、羧甲基淀粉鈉12 mg/片（內外加入量比例為1∶1）、硬脂酸鎂1.0%。

表5 方差分析結果Tab 5 Results of the variance analysis

3 質量評價

按最優處方制備3批鹽酸左西替利嗪咀嚼片，對其進行了含量均勻度、溶出度及影響因素的考察。

3.1 含量均勻度

取本品1 片，置于100 ml量瓶中，加水適量，充分振搖，使其溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過；精密量取續濾液10 ml，置于100 ml 量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取鹽酸左西替利嗪原料藥適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每l ml 約含5μg 的溶液，作為對照品溶液。分別取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅣA）在230 nm 波長處測定吸光度，計算含量。結果，3 批樣品的含量分別為（100.18±1.18）%、（99.87±1.23）%、（100.40±1.22）%，含量均勻度分別為2.30、2.34、2.60（n＝10），表明采用該處方工藝所制的樣品含量均勻度良好。

3.2 溶出度測定[10]

取本品，照溶出度測定法[2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅩC 第二法]，轉速50 r/min，以900 ml 水為溶出介質，溫度37 ℃，依法操作。分別于5、10、15、20、30、45 min 精密量取續濾液2 ml（同時補足等溫等體積溶出介質），作為供試品溶液。另精密稱取鹽酸左西替利嗪原料藥適量，用水定量稀釋制成每1 ml中約含5.6 μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法在230 nm 波長處分別測定吸光度，計算每片的溶出度。結果，3 批樣品的累積溶出度分別為（97.23±1.21）%、（98.49±1.28）%、（98.15±1.94）%。

3.3 影響因素考察

將本品直接放置于不同條件下：60 ℃（高溫），相對濕度92.5%（高濕），照度4 500 lx（強光）。分別于0、5、10 d取樣，觀察其外觀，測定其溶出度、有關物質和主藥含量，結果見表6。

由表6可知，除高溫下10 d、高濕下5 d時有關物質為略有升高外其他指標均無明顯變化，表明本品基本穩定。

表6 影響因素考察結果（n＝3）Tab 6 Results of influencing factor test（n＝3）

4 結語

本文中采用濕法制粒，與直接壓片相比對設備的要求低，而且不會帶來粉塵污染；處方中使用普通乳糖、微晶纖維素及甘露醇為填充劑，物料的流動性較好，與直接壓片相比無需采用價格昂貴的特殊輔料提高物料的流動性。處方中以羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，采用內外加法加入，可促進片劑迅速崩解。通過3批自制樣品的溶出行為比較，其溶出行為相似。本研究選用了傳統工藝，成本較低，更容易實現產業化生產。

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[7]國家食品藥品監督管理總局.鹽酸左西替利嗪[S].（2013-04-05）[2014-09-24].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL 0001/.

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