心肌纖維化發病機制及治療進展

宋秉春 綜述 張金國 審校

(濟寧醫學院2012級研究生，山東 濟寧 272067;濟寧醫學院附屬醫院，山東 濟寧 272029)

·綜述·

心肌纖維化發病機制及治療進展

宋秉春 綜述 張金國△審校

(濟寧醫學院2012級研究生，山東 濟寧 272067;濟寧醫學院附屬醫院，山東 濟寧 272029)

心肌纖維化是多種病理因素導致的心肌細胞及心肌細胞間質的改變，是各種心血管疾病發展到一定階段的共同病理表現，最終導致心臟功能衰竭而死亡。其發生發展的確切分子機制尚未明確，目前認為主要與心肌成纖維細胞功能異常、心肌細胞外基質成分失調、神經內分泌因子改變等有關。本文就心肌纖維化的發病機制、治療進展作如下綜述。

心肌纖維化；發病機制；治療

心肌纖維化是指心肌組織中膠原纖維過量沉積,膠原濃度和膠原容積分數顯著增加，各型膠原比例失調及排列紊亂，其病理基礎是心肌間質數量所占心肌組織比例的增加。心肌間質是由成纖維細胞(fibroblast,F) 、肌成纖維細胞(myofibroblast,MF) 、周細胞、瓣膜間質細胞(valvular interstitial cells,VICs) 等多種細胞及細胞外基質(ECM) 組成的纖維結締組織[1]。心肌纖維化、重塑的過程可引起心肌功能、代謝及傳導的異常，從而導致心力衰竭、各種心律失常等心臟疾病[2]。臨床上常見的心血管疾病，如高血壓性心臟病、缺血性心肌病、擴張性心肌病、病毒性心肌炎、糖尿病心肌病等中均可觀察到不同程度心肌纖維化的發生。

1 心肌纖維化的基本發病機制

1.1 心肌成纖維細胞功能異常引起心肌細胞外基質成分改變

心肌細胞外基質是由心肌成纖維細胞合成分泌的有形成分，起著心肌營養、傳導、維持心臟正常結構功能的作用，并介導心肌損傷后修復[3]，心肌細胞外基質含量、成分的改變是各種病因導致心肌纖維化發生的病理基礎。心肌成纖維細胞在多種病理因素如壓力超負荷、內皮損傷、缺血缺氧性損傷等影響下定向移動至損傷部位，在局部炎癥因子、細胞因子、神經體液因子介導下生成大量細胞外基質[4]，同時心肌成纖維細胞還能產生調控ECM的基質金屬蛋白酶類(MMPs)和基質蛋白酶組織抑制因子(TIMP)，MMPs和TIMP之間的平衡是維持ECM穩定的重要因素，在病理因素下心肌成纖維細胞過度表達MMPs，促使ECM成分發生改變[6]，兩者共同構成心肌纖維化的物質基礎。

1.2 心肌膠原纖維成分比例失調

目前心肌膠原纖維比例失調在心肌纖維化發病機制中的相關研究已較為成熟。已報道的心肌膠原類型有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型,其中Ⅰ、Ⅲ型膠原占90 % 以上(Ⅰ型占80%,Ⅲ型占12%),而Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型占10%～12%。Ⅰ型膠原分子由兩條a1鏈和一條a2鏈組成,以粗纖維的方式存在，由于抗拉強度高、伸展性及回縮性小,其決定了心肌舒縮的僵硬度,對保障壓力負荷較高的左室心肌結構及功能的完整性具有重要意義。Ⅲ型膠原分子由3條相同的a1鏈組成,以細纖維的方式存在,由于伸展性及回縮性較大,其與心肌的擴張性有關[7]?；诖?，Ⅰ型膠原纖維決定了心肌和血管的可擴張性，Ⅲ型膠原纖維決定了其順應性[8]。其中心肌梗死后纖維化，以Ⅲ型膠原纖維增加更加明顯，這主要與受損心肌局部體液、內分泌因子、炎癥因子等，如TGFβ1、TGFβ2、 IL-6、IL-10等作用于心肌成纖維細胞合成膠Ⅰ、Ⅲ型原纖維增加有關[9]，在MMPs調節下Ⅰ型膠原纖維被部分降解，Ⅲ型膠原纖維累積較Ⅰ型膠原纖維更為顯著[5]。

1.3 轉化生長因子β1(TGF-β1)

TGF-β是參與調節成纖維細胞的增殖、分化、遷移和ECM生成的致纖維化細胞因子，在哺乳動物中其主要分為β1、β2、β3及β1β24個亞型，各亞型功能相似。心肌中主要的亞型為TGF-β1，當血管緊張素II升高時，其含量可明顯增加[10]。TGF-β1可作用于心肌中成纖維細胞，使之分化為心肌成纖維細胞，后者大量分泌膠原蛋白沉積于心肌間質，使心肌中膠原比例失調，從而加劇心肌纖維化[11]。Yue等[12]指出，TGF-β1可通過調節瞬時電位(TRP)通道的通透性發揮作用，TRP通道對鈣離子有較高的選擇性。當受損心肌纖維分泌的TGF-β1增多時，TRP通道可表現出較高的通透性，導致鈣離子內流增加，內流的鈣離子可啟動內源性細胞轉導途徑，介導成纖維細胞分化為心肌成纖維細胞并分泌基質蛋白。由上可知，TGF-β1水平的升高可加速心肌中成纖維細胞分化為心肌成纖維細胞，改變心肌結締組織構成，在心肌纖維化中起著始動作用。

1.4 高甲狀腺素

心臟作為甲狀腺素作用的靶器官之一，其功能、結構也與甲狀腺素有著密切的聯系，后者通過影響心率、心臟傳導系統、心肌收縮力、血管阻力和血壓等發揮作用。宋文信等[13]通過給新西蘭白兔注射左旋甲狀腺素模擬新西蘭白兔的甲亢狀態，證實左旋甲狀腺素可導致心肌增厚和心肌間質纖維化，并提出腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS) 可能參與了甲亢性心肌病的發生及發展。甲狀腺素可通過增加心率、增強心肌收縮力和外周血管阻力，間接激活RAAS系統，導致心肌纖維化的發生；同時亦有直接興奮交感神經系統和腎素-血管緊張素系統的作用，間接促進心肌纖維化的發生[14]。

1.5 缺血、缺氧

任何組織對于缺血缺氧都存在一種病理生理性的反應，心肌也不例外，而引起心肌缺血缺氧的最主要，也是最常見的原因即冠脈供血不足。心肌缺氧早期的適應性反應表現為心肌冬眠，據統計高達50%的冠心病和左心功能障礙的患者存在心肌存活區，這些仍存活但功能障礙的心肌組織稱為冬眠心肌。這種心肌在血運重建后功能可改善，但若長期得不到血液灌注，心肌會發生不可逆損傷，甚至壞死。壞死后的心肌微環境可發生很大變化，同時微環境的變化又進一步影響著心肌的修復、重塑[15]。雖然心肌成纖維細胞目前研究仍較少，但不可否認，其在維持心臟的正常結構功能、促進心肌重塑、纖維化和心衰的發展過程中發揮著重要的作用[16]。心肌成纖維細胞在數目和表型之間維持著一個動態平衡，當缺血缺氧導致心肌梗死后，其隨著微環境的改變可分化為不同的表型，如具有收縮功能的纖維細胞、參與急性心肌梗死修復的肌成纖維細胞等[17]，而主要存在于心肌瘢痕組織中的肌成纖維細胞是導致心肌纖維化的關鍵效應細胞[18]?？傮w來講，缺血缺氧可導致心肌損傷并引發心肌微環境的改變，在心臟微環境變化的作用下，心肌成纖維細胞通過一系列的改變促使心肌纖維化的發生。

2 抗心肌纖維化治療進展

2.1 ACEI與ARB類藥物

ACEI和ARB類藥物在治療心肌纖維化中的應用具有很長的歷史，療效較為肯定，但具體機制仍需進一步研究。White等[19]通過研究證明,大鼠成纖維細胞內過度合成AngII通過激活鈣依賴的磷酸激酶(MAP)、促炎癥因子、生長因子等加速心肌纖維化的發生。Zhi等[20]通過實驗證實，ACEI與ARB可通過多種途徑直接抑制心肌纖維化大鼠模型中膠原蛋白在心肌中的表達，改善心肌纖維化大鼠心臟功能。Yu等[21]認為ACEI、ARB抑制心肌纖維化可能與ACEI抑制AngII的形成、ARB阻斷AngII受體，從而間接抑制心肌中TGF-β1水平有關。

2.2 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑因其具有抑制心肌重塑及心肌纖維化、改善患者預后的作用而廣泛應用于臨床。目前認為，該藥的主要作用機理與其作用于心肌的醛固酮受體有關，醛固酮可促使心肌成纖維細胞合成、分泌心肌間質增加，同時增加心肌I型、III型膠原纖維的含量等。醛固酮受體拮抗劑在抑制醛固酮生理作用的同時可部分抑制RAAS的作用，通過抑制心肌重塑、減少心肌間膠原的沉積，阻止心肌的肥厚性改變[22]。Phelan等[23]的一個隨機對照試驗的薈萃分析顯示出醛固酮受體拮抗劑在改善心臟射血分數及心肌功能上能夠發揮獨特的作用。醛固酮受體拮抗劑除了在收縮性心力衰竭和原發性醛固酮增多癥患者中起著明確的心臟保護作用，越來越多的證據顯示在舒張性心力衰竭、高血壓導致的心肌肥厚、心房顫動患者中同樣起到心臟保護作用[24]。

2.3 鈣通道阻滯劑

目前CCB在臨床中應用于抗心肌纖維化治療的療效和具體機制的研究較少，尚缺乏可靠的科學依據及論證資料。有研究[25]指出CCB可降低由醛固酮或Ang Ⅱ誘發的心肌內膠原含量濃度增高，阻礙心肌纖維化的形成與發展。Olsen等[26]發現,體外培養的成纖維細胞經PDGF(血小板源性生長因子)刺激后可發生增殖；在其增殖過程中，細胞內存在一過性的Ca2+濃度上升，由于Ca2+可介導成纖維細胞增殖的信號轉導,硝苯地平能夠通過抑制這種Ca2+濃度的升高發揮抗心肌纖維化的作用。最近有新的理論[27]認為通過阻斷心肌細胞鈣離子內流可以減輕細胞內氧化應激損傷、間接對抗AngⅡ導致的心肌纖維化,但其具體作用機制仍不明確。雖然目前仍缺乏大量的臨床研究支持,但基礎研究已日漸顯現出某些CCB類藥物在預防和阻逆心肌纖維化中具有可觀作用。

2.4 中醫中藥

中醫中藥抗心肌纖維化的治療方法有多種,主要包括益氣養陰、活血化癖,祛痰舒痹、利水消腫、軟堅散結、清熱解毒、活血通絡等。目前研究較多、臨床應用較廣泛的為活血化瘀類藥物。近年來，中醫藥抗心肌纖維化治療的研究主要集中在應用于臨床心腦血管疾病的藥物上，如黃芪、丹參、當歸、苦參、三七、川穹等單味藥[28]，其中以黃芪研究較多。Ren等[29]研究發現在體內發揮主要生物學作用的黃芪成分是黃芪甲苷，它可以減少心肌中TGF-β水平，抑制心肌成纖維細胞膠原的產生，同時具有抗氧化作用，降低缺血、缺氧等氧化應激對心肌造成的損傷，阻止受損心肌纖維化的發生。

2.5 其他

國外在對大鼠急性心肌梗死后應用促紅素治療的研究中指出，促紅素可激活促存活信號、抗心肌纖維化、抗心室重塑、選擇性在心肌梗死區域促進血管生成，減小梗死面積，從而改善左心功能[30]。作為一種新型的治療方法,骨髓間充質干細胞移植治療心肌纖維化在國內外已有不少報道，其在調節膠原成分、減緩纖維化進程及心肌細胞再生等方面發揮重要作用,有望成為治療心肌纖維化的一種新手段[31-32]。另外，陳安平等[33]在小型香豬的試驗中得出肝細胞生長因子可抑制慢性缺血性心臟病心肌纖維化及心肌細胞凋亡，從而抗心室重構、改善心功能的結論。

3 展望

心肌纖維化廣泛存在于各類心臟疾病的發生發展過程中，但其具體發病機制尚未完全闡明，且其在不同疾病中的具體發生機制亦各不相同。心肌纖維化的發展伴隨著心功能的下降，最終發展為難治性心衰，成為心臟病患者死亡的主要原因，預防與延緩心肌纖維化已是目前治療各種心臟疾病的重要措施之一。因此,今后應加大力度研究心肌纖維化的具體機制及藥物對其的干預效果,以及中西藥物聯合應用對防治心肌纖維化的作用。

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△ [通信作者]張金國,E-mail:cck112000@aliyun.com