新型苯并二氮卓類化合物的合成*

石富強，董金麗，張 龍

(長春工業大學化學工程學院，吉林長春 130012)

三環類苯并二氮卓具有廣泛的生理活性和藥理作用，是目前藥物化學領域研究的熱點。如苯并二氮卓類化合物(Chart 1)具有抗焦慮、鎮靜催眠、抗驚厥、肌肉松弛、安定等作用［1－10］，在醫學上常用作鎮靜劑和治療心血管疾病的藥物;吡啶并苯并二氮卓類化合物如哌侖西平(Chart 1)具有抑制胃分泌的的作用和抗細胞毒素、抗HIV－1的性能［11］;嘧啶并苯并二氮卓類化合物如奈韋拉平類似物(Chart 1)具有抗細胞毒素和抗HIV－1的性能作用等［12］。

氧化反應是化學工業中最為常用的反應之一，但是在碳原子上引入酮羰基一直是有機合成領域的一個難題。已有相關文獻報道亞甲基被氧化的事實。最早是 2004年 hayashi小組［14－17］報道的9－芴酮氧化。近幾年也有相關報道，但實驗中所需反應均比較復雜［18－19］，反應條件比較苛刻，如高溫、高壓及強酸等，且氧化劑也不經濟。

Chart 1

Scheme 1

本課題組在使用2－氯－3－硝基吡啶為原料經取代、還原后與苯乙酸關環生成6－芐?；?1－甲基吡啶［2，3－b］并［1，4］苯并二氮卓化合物過程中發現其C(6)－位側鏈的烷基亞甲基在室溫發生了氧化反應，直接生成酮羰基［13］，但氧化速率較緩慢。鑒于此，本文擬在純氧氣環境中對其進行氧化。在前期工作基礎上［20－21］進行更深入的研究。

分別以 2－氯－3－硝基吡啶(1a)和 4，6－二氯－5－硝基嘧啶(1d)為起始原料，經取代、還原、Bischler－Napieralski關環和氧化反應合成了新型含酮羰基的吡啶并苯并二氮卓類化合物(6a～6c)和嘧啶并苯并二氮卓類化合物(6d)(Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和ESI－MS表征。并重點考察了氧化反應條件。

該反應以純氧氣作為氧化劑解決了在碳原子上引入酮羰基的難題，反應過程經濟、安全、高效、無污染，同時可獲得一類全新的苯二氮卓化合物，預期其在藥物篩選中將獲得良好的表現。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

X－5型顯微熔點儀(溫度未校正);Varian 400 MHz型和Varian 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);Agilent 1100型液相色譜質譜聯用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 吡啶并苯并二氮卓類化合物的合成

(1)2a的合成

在100 mL單口燒瓶中加入1a 0.793 g(5 mmol)，三乙胺1.010 g(10 mmol)和異丙醇 20 mL，攪拌下加入氮甲基苯胺 0.803 g(7.5 mmol)，回流反應至終點(TLC監測)。蒸干溶劑，殘余物用水和乙酸乙酯溶解，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，固體經甲醇重結晶后得棕色固體 N－甲基－3－硝基－N－苯基吡啶－2－胺(2a)0.591 g，收率 70% 。

(2)3a的合成

在反應瓶中加入2a 0.687 g(3 mmol)和異丙醇12 mL，攪拌使其溶解;加入氯化氨0.129 g(2.4 mmol)和鐵粉0.840 g(15 mmol)，氮氣保護下回流反應至終點(TLC跟蹤)。用硅藻土濾去鐵粉，蒸干溶劑，殘余物用混合溶劑［A=V(水)∶V(乙酸乙酯)=1∶1］溶解，水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑后經硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5］純化得白色固體 N2－甲基－N2－苯基吡啶－2，3－二胺(3a)0.537 g，收率90%。

(3)6a～6c的合成通法

在反應瓶中依次加入乙腈10 mL，3a 3 mmol和三氯氧磷1.842 g(12 mmol)，攪拌下加入4a～4c 3.6 mmol，于80℃反應至終點(TLC跟蹤)。減壓蒸干溶劑，殘余物用混合溶劑(A=1∶1)溶解，水相用5 mol·L－1氫氧化鈉溶液調至pH 9，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥(1 h～2 h)，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:B=1 ∶5)純化得5a～5c。

將5a～5c用乙腈10 mL溶解，通氧氣，保持密閉，攪拌下回流反應至終點(TLC跟蹤)。減壓蒸干溶劑，殘余物用水和乙酸乙酯溶解，有機相依次用飽和氯化鈉溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:B=1 ∶5)純化得6a～6c。

6－芐?；?1－甲基吡啶［2，3－b］并［1，4］苯并二氮卓(6a):黃色固體，收率 85.0%，m.p.110.7 ℃ ～111.4 ℃;1H NMR δ:8.19 ～8.17(m，3H)，7.61(t，J=7.2 Hz，1H)，7.55(d，J=7.2 Hz，1H)，7.50(t，J=7.6 Hz，2H)，7.42(t，J=7.6 Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.08(d，J=8.0 Hz，1H)，7.04 ～7.00(m，2H)，3.40(s，3H);13C NMR δ:192.5，168.2，155.0，154.4，145.5，135.4，135.3，134.0，133.0，132.0，129.5，128.3，127.6，127.5，125.7，122.5，118.9，118.1，35.1，28.7;ESI－MS m/z:314.1{［M+H］+}。

6－丙?；?1－甲基吡啶［2，3－b］并［1，4］苯并二氮卓(6b):黃色固體，收率64.7%;1H NMR δ:8.17(dd，J=3.6 Hz，1.2 Hz，1H)，7.55(dd，J=6.0 Hz，1.6 Hz，1H)，7.42(td，J=7.8 Hz，1.2 Hz，1H)，7.19(d，J=6.4 Hz，1H)，7.08 ～7.02(m，3H)，3.29(s，3H)，3.16(dd，J=7.2 Hz，3.2 Hz，2H)，1.21(t，J=7.2 Hz，3H);13C NMR δ:203.0，166.2，156.5，155.5，146.8，136.7，136.2，132.3，130.7，125.8，123.2，119.8，119.0，35.8，31.7，8.2;ESI－MS m/z:266.1{［M+H］+}。

6－乙?；?1－甲基吡啶［2，3－b］并［1，4］苯并二氮卓(6c):黃色固體，收率72.6%;1H NMR δ:8.19(d，J=4.5 Hz，1H)，7.56(d，J=8.5 Hz，1H)，7.40(t，J=7.5 Hz，1H)，7.20(d，J=7.5 Hz，1H)，7.09 ～7.03(m，3H)，3.28(s，3H)，2.67(s，3H);13C NMR δ:200.4，166.2，156.7，155.5，147.2，136.9，132.5，131.0，123.4，120.0，119.2，37.2，27.3，22.9，14.3;ESI－MS m/z:252.1{［M+H］+}。

1.3 嘧啶并苯并二氮卓類化合物的合成

(1)4－(N－甲 基 苯 氨 基)－5－硝 基－6－氯 嘧 啶(2d)的合成

在反應瓶中依次加入 1d 2.084 g(10.8 mmol)，THF 25 mL 和三乙胺 0.55 mL(12.96 mmol)，攪拌下緩慢滴加 N－甲基苯胺0.85 mL(10.8 mmol)的 THF(15 mL)溶液，滴畢，于室溫反應至終點(TLC跟蹤)。蒸干溶劑，用蒸餾水和乙酸乙酯溶解，分液，有機相依次用1 mol·L－1鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥1 h，蒸干溶劑后用甲醇重結晶得黃色固體2d 1.846 g。

(2)5－氨 基－4－(N－甲 基 苯 氨 基)－6－氯 嘧 啶(3d)的合成

在反應瓶中依次加入乙醇120 mL，蒸餾水30 mL 和2d 3.270 g(12.39 mmol)，攪拌下加入鐵粉2.081 g(37.17 mmol)和氯化銨 1.127 g(21.06 mmol)，氮氣保護下回流反應至終點(TLC跟蹤)。用硅藻土濾出鐵粉，減壓蒸干溶劑，用蒸餾水和乙酸乙酯溶解，分液，有機相依次用蒸餾水和飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑后經硅膠柱層析［洗脫劑:B=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5］純化得白色固體3d。

(3)6d的合成

在反應瓶中依次加入多聚磷酸(PPA)254 mg(0.75 mmol)和3d 350 mg(0.5 mmol)，攪拌下加入 POCl3(5 mL)和 4a 0.75 mmol，氮氣保護下回流反應至終點(TLC監測)。倒入裝有碎冰中，攪拌下用5 mol·L－1NaOH 溶液調至 pH 9.0，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:B=1∶10)純化得棕色油狀物5d。

將5d用THF 10 mL溶解，通氧氣，保持密閉環境，攪拌下回流反應至終點(TLC跟蹤)。減壓蒸干溶劑，殘余物用蒸餾水和乙酸乙酯溶解，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析(洗脫劑:B=1∶5)純化得黃色固體6d。

4－氯－6－芐?；?1－甲基－嘧啶并［4，5－b］［1，4］苯并二氮 (6d):黃色固體，收率78%，m.p.121.8 ℃ ～ 123.0 ℃;1H NMR δ:7.99(dd，J=4.8 Hz，1.8 Hz，1H)，7.41 ～ 7.38(m，2H)，7.32(td，J=8.7 Hz，1.5 Hz，1H)，7.11(d，J=7.8 Hz，1H)，7.05 ～ 7.00(m，1H)，6.95(dd，J=7.8 Hz，5.1 Hz，1H)，3.27(s，3H)，1.38(s，9H);13C NMR δ:181.3，155.9，155.2，143.3，137.0，133.6，130.2，128.8，127.3，122.6，119.6，117.9，41.3，35.1，30.3;ESIMS m/z:349.08{［M+H］+}。

2 結果與討論

2.1 合成6a～6c的反應條件優化

為尋找最佳合成條件，以6a為例，分別考察氧化劑、反應溫度、溶劑和載體對氧化效果的影響。

(1)氧化劑

3a 3 mmol，其余反應條件同 1.2(3)，考察空氣、氧氣、過氧化氫和次氯酸鈉對氧化效果的影響，結果見表1。由表1可見，將5a直接暴露在空氣中，不加任何溶劑，只以空氣中的氧氣作為唯一氧化劑對其進行氧化反應。由于這是一個自發的緩慢氧化，反應24 h對其進行1H NMR譜分析，結果顯示多數原料未反應完，且無副產物生成，反應30 d，收率 ＞99%(No.1)，產物中仍有原料。我們推測只要給予足夠的反應時間，5a即能夠氧化完全。因為自氧化時間太久，空氣中氧氣濃度低，故猜測是否有其他條件可以縮短反應時間。于是用純氧氣作為氧化劑，結果顯示反應時間大大縮短(No.2)。為了進一步縮短反應時間，采取加溶劑加熱法，反應24 h收率55.0%，效果仍不夠理想。于是更換了其他氧化劑，如過氧化氫和次氯酸鈉，實驗結果證明，這兩種氧化劑的氧化性太強，反應劇烈，產物被分解了，而氧氣作為氧化劑時，反應溫和，有目標產物生成，且氧氣廉價、安全。因此，本文選用氧氣作為唯一氧化劑。

表1 氧化劑對氧化效果的影響*Table 1 Effect of the oxidant on the oxidation reaction

(2)溫度和溶劑

為了進一步縮短反應時間，提高反應效率，使反應均勻、充分，以氧氣為氧化劑，將5a溶解于不同溶劑中，加熱回流反應24 h，其余反應條件同表2.1(1)，考察溫度和溶劑對氧化效果的影響，結果見表2。由表2可見，當溫度升高時，反應速率明顯加快，但收率卻受到了影響，表明溶劑對氧化速率也有一定影響。由表2還可看出，在不同溶劑各自回流溫度反應時，收率不同?？赡茉蚴怯捎谌軇┗璧K了氧化的順利進行。綜合溫度和溶劑的影響，以乙腈為溶劑，于80℃反應，氧化效果較好，反應時間短，收率較高(76.2%)。

表2 反應溫度和溶劑對氧化效果的影響Table 2 Effect of the temperature and solvent on the oxidation reaction

(3)載體

為了進一步提高收率，以乙腈為溶劑，于80℃反應，其余反應條件同2.1(2)，考察載體對氧化效果的影響，結果見表3。由表3可見，由于不同載體吸附氧的程度不同，導致收率不同。以活性炭、硅膠、分子篩或硅藻土為載體時，收率分別為51.1%，70.6%，73.0% 和 85.0%，可見硅藻土作用最好。推其原因可能是硅藻土目數大，能夠很好的分散氧氣與溶液，使兩者分子碰撞機率增大，從而加快了反應速度，縮短反應時間，提高收率。

表3 載體對氧化效果的影響*Table 3 Effect of the carrier on the oxidation reaction

2.2 C－6位側鏈對氧化效果的影響

C－6位側鏈對氧化效果的影響是指進行Bischler－Napieralski關環反應時所用的羧酸對氧化效果的影響。反應條件同2.1(3)，考察了R分別為苯基、乙基和甲基時的反應收率，結果見表4。由表4可見，R為苯基時較烷基更容易發生氧化，且氧化效果比較好，收率較高。在相同溶劑和載體下，對于吡啶環類苯二氮卓化合物來說，R為苯基、乙基、甲基時，6a～6c收率分別為85.0%，64.7%和72.6%，R為苯基(6a)時收率最高;推測原因可能是因為苯基與七元環形成了共軛體系，使其化學性質變得更加活潑;而甲基或乙基沒有與苯環形成共軛鍵，活性降低，故反應收率較苯基低。而R為甲基時比乙基收率較高，可能是因為隨著碳鏈的增加，羧酸的酸性隨之降低，使得氧化收率降低。

表4 C－6位側鏈R對氧化效果的影響*Table 4 Effect of R on the oxidation reaction

表5 反應條件對5d氧化效果的影響*Table 5 Effect of the reaction conditions on oxidation of 5d

2.3 嘧啶環取代吡啶環的Bischler－Napieralski關環氧化反應

以氧氣為氧化劑，采用類似方法探索嘧啶并苯并苯二氮卓化合物(5d)的Bischler－Napieralski關環氧化反應，結果見表5。由表5可見，溫度和溶劑探索中THF為溶劑時氧化效果較乙腈好。在載體的探索中，嘗試了引發劑偶氮二異丁氰(AIBN)，因為嘧啶胺反應所用時間太長，引發劑的加入可以大大加速反應，但是反應進程不易控制，從而使目標產物部分分解，氧化產率下降，沒有達到預期的目的。同時，活性炭的作用要遠遠好于硅藻土，收率78.0%。

3 結論

在Bischler－Napieralski關環反應中發現三環化合物中吡啶和嘧啶類苯并二氮卓芳環側鏈亞甲基可進行直接氧化，采用該直接氧化法合成了新型含酮羰基的吡啶并苯并二氮卓類化合物(6a～6c)和嘧啶并苯并二氮卓類化合物(6d)，并優化了氧化反應條件。合成6a～6c時，以乙腈為溶劑，硅藻土為載體，氧化效果較好。合成6d時，以THF為溶劑，活性炭為載體，氧化效果較理想。

6a～6d可用以合成一系列結構新穎多樣的、具有潛在藥理活性的化合物或其中間體，該研究結果為增加此類分子結構的多樣性提供了重要的方法，也為合成具有并環芳烴基本骨架的化合物提供了便捷途徑。

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