影響片劑濕法制粒工藝穩定性的常見因素及控制措施

摘要：隨著2010版GMP的實施，國家食品藥品監督管理局對制藥行業的監管力度逐漸加大，對制藥企業藥品的制造過程的監管越來越嚴格。文章根據筆者實際生產中的切身體會，從制備濕顆粒、選用篩網、干燥物料等常見控制因素進行了探討，分析了壓片生產過程中可能發生問題的常見影響因素，并提出了相關控制措施，以保證藥品生產的質量。

關鍵詞：片劑；濕法制粒工藝；影響因素；控制措施；藥品質量 文獻標識碼：A

中圖分類號：TQ460 文章編號：1009-2374（2015）24-0063-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.24.031

片劑是目前品種最多、產量最大、使用最廣泛的劑型之一，片劑的制備分為直接壓片法和制粒壓片法，后者根據生產工藝又分為濕法制粒工藝和干法制粒工藝，而傳統的濕法制粒工藝仍然是藥品生產中的主流工藝。濕法制粒工藝是在將原輔料加工成藥物粉末，再加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結作用使粉末聚結在一起而制備顆粒的方法，具有生產工藝成熟，顆粒質量好，生產效率高、壓縮成型性好等優點，在醫藥工業中應用最為廣泛。片劑的制造過程一般可分為原輔料處理，稱量，制粒，干燥，混合，壓片，包衣等過程，行業流傳著這樣一句話：制粒是龍頭，壓片是核心，包裝是鳳尾，可見其中制粒過程在整個片劑生產中起到舉足輕重的作用，但如何做好軟材，獲得顆粒，至今教科書上只有一段含義極深的“握之成團、觸之即散”，未曾詳述。針對壓片時易出現的諸如裂片、粘沖、重量差異大、溶出度不合格等情況，如果在制粒過程中控制好原輔料粉碎、濕顆粒制備、篩網的目數、干燥水分，獲得更適宜的顆粒，可能對壓片有一定的幫助，減少或避免壓片出現上述問題。

1 原輔料的預處理

原輔料在濕法混合制粒生產前，一般均需經過粉碎過篩處理。壓片過程中常出現的一些不合格現象，如混合不均勻、裂片、粘沖或溶出度不合格等情況，都與原輔料在預處理時的粉碎細度不夠密切相關。若原輔料為鱗片狀或針狀結晶，出現上述偏差的可能性會更為明顯。傳統工藝預處理粉碎過篩時的篩網一般選用80目或100目的篩網，但隨著設備及原料工藝的進步，傳統工藝上選擇粉碎過80目篩網的原料現在大部分都能過100目篩網，而粉碎過100目篩網后的細粉出現上述現象幾率大為減少，因此原輔料的細度通過100目篩正逐步取代采用80目過篩的工藝。

2 稱量

因為每料重量增加或減少都會造成后續其他工藝條件的改變，從而造成顆粒質量的不穩定，可能造成藥片裂片、脆碎度超標，崩解遲緩或溶出度降低等一系列問題，所以每次投料量不能夠隨意調整，若遇特殊情況下因根據工藝驗證來確認稱量重量。

3 制備顆粒

現在高速濕法混合制粒機是制粒生產中大多采用的設備，這種制粒機相對于傳統意義上混合機加整粒機，但實際上很多廠家因為品種處方問題或對于高質量的追求，并未因此而淘汰整粒機，而高速濕法混合制粒機只被當作傳統的混合機在使用，而后通過整粒獲得更加均勻的顆粒。影響濕顆粒質量的工藝條件主要有黏合劑的溫度、用量、加入方法、制粒機的攪拌切碎轉速、攪拌切碎時間等眾多因素。

3.1 黏合劑的溫度

黏合劑的溫度是放大生產中最難以控制的指標參數，想要精確掌握每一次加入黏合劑前都控制溫度的一致性幾乎不可能。因此大部分品種不會將溫度作為控制指標，但在實際生產中發現，淀粉漿溫度對某些特殊品種確有較大影響，對這些品種而言，溫度就需要明確要求，正常情況下溫度越低黏合性越大，藥片的脆碎度越低；淀粉漿溫度越高黏合性越小，藥片的溶出度越高。因此，在某些使用淀粉漿做黏合劑的工藝中，應對黏合劑的溫度有一定的控制。

3.2 黏合劑的用量

黏合劑的用量對濕顆粒的影響是最明顯的，因此其用量也作為重要的控制參數，一般黏合劑用量越大，顆粒密度和硬度越高，但是黏合劑用量往往隨著原輔料批次之間的差異也會有輕微的變化，這需要根據不同品種在長期的生產過程中不斷積累。對于調整軟材松緊度，在合理的范圍內，通過增加黏合劑用量的方法優于增加攪拌時間的方法。

3.3 黏合劑的濃度

一般黏合劑濃度越大，黏性越大，與其用量關系密不可分，大部分廠家在通過驗證后獲得黏合劑濃度時不會選擇調整濃度，而是通過調節黏合劑用量來控制軟材，通常黏合劑濃度會作為固定值寫入工藝規程中，不會用其來調整濕顆粒質量，在此不多加贅述。

3.4 黏合劑的加入方式

使用高速濕法混合制粒機制粒，黏合劑的加入方式一般有兩種，一種是停機狀態，打開制粒機機蓋，將黏合劑直接倒入，這種方法黏合劑不易分散，制粒時易造成局部濃度偏高，顆粒松緊不均，產生的后果是壓出的片子崩解或溶出差異較大；另一種是不停機狀態，利用黏合劑加料斗，打開加料閥，在攪拌運行過程中加入，這種加料方法可避免局部不均勻的情況，能夠使顆粒更均勻，但由于對黏合劑種類要求，設備設計或操作習慣等原因，限制了第二種加漿方式在生產中的使用。

3.5 攪拌轉速與切碎轉速的選擇

制粒時軟材的成型性與高速混合制粒機的攪拌與切碎轉速的選擇直接相關，其對顆粒質量影響較大，更是直接的影響壓出的片子的質量。目前，高速濕法混合制粒機的攪拌電機有雙速和變頻調速兩種，其中雙速分為低速和高速，變頻調速是使用手動調速，但手動調速一定程度上會影響顆粒質量，所以變頻調速的高速混合制粒機一般是設定攪拌轉速和運行時間，啟動自動運行程序，以降低人為差異。對于品種個體來說，實際上變頻仍被作為雙速使用，但對某些特殊品種而言，運行相同時間，可以通過調高轉速來獲得適中的軟材，從而避免長時間攪拌造成軟材過緊。

3.6 攪拌切碎時間的選擇

影響軟材質量至關重要的一項工藝參數就是攪拌切碎的時間，其參數的設定直接決定制粒工藝的成敗，攪拌轉速和切碎轉速雖然可以變頻調速，但是大部分工藝選擇定值以減少差異，為了獲得更為合適的軟材，選擇通過調整時間來獲得適宜的軟材。通常情況下，攪拌切碎時間短，會造成顆粒的密度、硬度、均勻度降低，壓片時會出現裂片、均勻度不合格等情況；攪拌切碎時間過長，則造成顆粒的密度、硬度加大，壓片時可能出現軟材失敗，片劑崩解時間延長、溶出度不合格等問題。

4 整粒設備及整粒技巧

目前濕法制粒選擇的整粒設備分為多功能整粒機和搖擺式整粒機，多功能整粒機優點是效率高，操作使用方便，缺點是由于人工加料對加料量及加料速度的差異，顆粒的均勻性稍微差一些；搖擺式整粒機的優點是整出的顆粒相對均勻，對于人工加料量及加料速度的差異性相對小一些，缺點是效率較低及使用一次性篩網拆裝均較為不便。顆粒大小不勻，易導致差異超限，可控制整粒篩網目數及轉速得以改善，通常情況下，若濕顆粒較緊，可以考慮提高轉速、選擇較大篩網、減少每次加料量，若顆粒較松，可以考慮降低轉速、選擇較小篩網、增加每次加料量等。此外，在篩網的選擇上，往往有不銹鋼篩網和尼龍材質的篩網可供選擇，根據生產經驗及軟材性質，黏性軟材選擇不銹鋼篩網較宜，而干性軟材則選擇尼龍篩網更為適宜，搖擺式顆粒機還可以考慮篩網安裝的松緊來調節以獲得適宜的顆粒。

5 干燥

干燥效果的直觀體現是顆粒水分，顆粒水分作為顆粒質量的一項重要的評價因素，該參數的合理控制與否直接影響壓片時片劑的外觀、脆碎度等質量指標。一般情況下，壓片時出現裂片情況可以考慮是否顆粒水分偏低造成的，而壓片時若發生粘沖則需考慮是否因為顆粒水分偏高造成。顆粒水分的控制指標一般通過工藝驗證初步確定，但水分往往難以重現，需要收集數據后制定水分控制范圍。傳統的干燥方式大多采用沸騰干燥，其影響因素包括蒸汽壓力、干燥溫度、干燥時間、干燥顆粒的重量等工藝參數，顆粒水分的控制多采用快速水分測定儀，一位熟練的操作人員可以經過長期生產實踐，將每一次干燥的物料水分控制在理想的范圍內，這樣能夠有效的提高生產效率，其能夠較好的控制水分除了長期的經驗以外，最核心的數據來源與干燥時間和干燥的物料溫度。

6 干燥顆粒的整粒

與濕顆粒整粒相同的是影響干顆粒質量的工藝參數一般是整粒篩網目數和轉速，為保證壓片時生產的順利進行，獲得最適宜的顆粒粒度分布這是最后一次調整的機會，通過選用不同的篩網目數和轉速，會對干燥后的顆粒產生明顯的影響。一般情況下，顆粒較緊時，選擇篩網較小，顆粒較松時，選擇篩網較大。但是通常情況下，這不會作為一個成熟工藝的選擇，想獲得較好的顆粒仍是通過制備軟材的工序上多研究改善。

7 混合

影響顆粒質量的混合工藝參數一般是混合物料量、混合機轉速和混合時間，混合物料量通過工藝驗證確認后為定值，混合機的轉速可能因為設備的磨損造成混合機轉速的漂移，而影響混合均勻程度，需要生產前的設備點檢及設備的周期性確認，為最大程度的保證顆粒的混合均勻程度，獲得質量均一的產品，需要通過工藝驗證獲得混合時間。充分的混合時間是保證潤滑劑在干顆粒中的分散程度的有效保障，否則潤滑劑會在干顆?；旌线^程中形成靜電吸附團，從而影響顆粒質量。

8 結語

本文從片劑濕法制粒工藝穩定性幾種常見影響因素及其控制措施考慮，對各個步驟在放大生產中易出現的問題做一淺析，對于預防壓片生產過程中可能發生的問題，保證藥片質量，提高勞動生產率具有十分重要的意義。制藥企業在生產中應嚴格遵守國家政策法規，按批準的處方、工藝組織生產，使生產的藥品質量合格穩定，充分保障公眾用藥的安全有效。

參考文獻

[1] 關靜，王健，田立茹，等.淺談片劑制粒過程中的幾種控制因素[J].北方藥學，2008，5（1）.

[2] 高愛國.淺談片劑制粒工藝控制[J].齊魯藥事，2009，（3）.

[3] 胡杰，余華芝，陳穎.干濕法制粒技術在片劑生產中的對比應用[J].齊魯藥事，2009，（4）.

[4] 齊巖，王建英，謝敬東，王強，金繼斌.枸櫞酸他莫昔芬千法與濕法制粒制備片劑的溶出度比較[J].沈陽醫學，2002，（4）.

[5] 王弘，郭代紅，劉皈陽.濕法制粒工序參數的應用進展[J].中國新藥雜志，2007，（5）.

[6] 李明軍，李星，楊海燕.濕法制粒壓片中的技術改進[J].中國藥師，2002，（10）.

作者簡介：趙宏云（1984-），男，江蘇淮安人，江蘇天士力帝益藥業有限公司藥師，研究方向：固體制劑。

（責任編輯：秦遜玉）