86例新生兒重度急性呼吸窘迫綜合征回顧分析

李文斌 常立文 劉偉 容志惠 蔡保歡

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.03.006

基金項目：國家自然科學基金（81370099）;2011國家臨床重點?？平ㄔO項目;“十五”國家科技攻關計劃資助項目（2004BA720A11）;湖北省自然科學基金資助項目（2013CFB087）;華中科技大學自主創新研究基金（國際科技合作專項2014XJGH008）

作者單位：430030 武漢，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科

通信作者：常立文，Email：lwchang@tjh.tjmu.edu.cn

【摘要】目的 參照柏林會議標準探討新生兒重度急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的診斷、治療及預后。 方法 回顧性分析華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院2005年1月至2013年12月收治的86例新生兒重度ARDS患兒的診斷、治療、胸部X線特點、病死率、并發癥發生情況及使用呼吸機參數等臨床資料。結果 （1）86例患兒治愈55例，死亡31例，病死率36.0%（31/86）;（2）入院胸部X線片示雙肺透亮度降低呈毛玻璃狀，肺紋理粗亂或可見小點片狀或斑片狀陰影者36例;雙肺彌漫性浸潤影且有大片融合實變，可見“支氣管充氣征”者26例;心影、膈面不清，甚至呈“白肺”改變者24例;（3）合并持續肺動脈高壓（PPHN）者68例，發生率79.1%（68/86）;（4）將86例患兒分為存活組和死亡組，結果顯示，與存活組比較，死亡組上呼吸機前所需FiO₂更高、PaO₂及PaO₂/FiO₂更低（P<0.01），且上呼吸機后所需吸氣峰壓（PIP）初調值更高（P<0.01）。結論 新生兒ARDS病情危重，病死率高;目前尚缺乏統一的診斷標準;對其治療，應是在給予相應呼吸支持治療基礎上的綜合治療。

【關鍵詞】急性呼吸窘迫綜合征;診斷;治療;新生兒;回顧性分析

A retrospective analysis of 86 newborns with severe acute respiratory distress syndrome

Li Wenbin， Chang Liwen，Liu Wei， Rong Zhihui， Cai Baohuan. Department of Pediatrics， Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

Corresponding author： Chang Liwen， Email： lwchang@tjh.tjmu.edu.cn

【Abstract】Objective To investigate the diagnosis， treatment and prognosis of neonates with severe acute respiratory distress syndrome （ARDS） according to Berlin definition. Methods A retrospective study was carried to analyze the clinical features about diagnosis， treatment， chest X-ray findings， mortality， complications and ventilator parameters in 86 neonates with severe ARDS admitted in the NICU from January 2005 to December 2013. Results （1） Among the 86 cases， 55 were cured， and 31 died with 36.0% mortality. （2） Chest X-ray showed there was decreased lucency of bilateral lungs with ground-glass appearance， lung texture with thick chaos or dot flakes or patchy shadows in 36 neonates; diffuse infiltrates and extensive confluent consolidation shadows in bilateral lungs along with peripheral air brornchograms in 26 cases; heart shadow and diaphragmatic surface disappeared like a “white lung” change in 24 cases. （3） Persistent pulmonary hypertension of newborn as a complication occurred in 68 cases with 79.1% incidence. （4） Eighty-six cases were categorized into survival group and death group. The results showed compared with the survival group， the neonates in death group required higher FiO₂， and PaO₂，and lower PaO₂/FiO₂before mechanical ventilation （P<0.01）， but needed higher initial PIP of mechanical ventilation （P<0.01）. Conclusions Neonatal ARDS is still a kind of critical condition with high mortality and lack of evidence-based diagnostic criteria so far. The therapeutic strategy for neonatal ARDS should be a comprehensive measures in addition to appropriate respiratory support.

【Key words】Acute respiratory distress syndrome; Diagnosis; Treatment; Neonate; Retrospective analysis

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/ 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS） 是由多種原因引起的肺部彌漫性損害，以頑固性低氧血癥、呼吸窘迫、肺順應性下降和彌漫性滲出為主要特征，ARDS是ALI的嚴重形式。有報道，ARDS病死率高達50%[1-2]。導致ALI / ARDS的高危因素分為直接性和間接性因素兩類。與成人和年長兒不同，圍生期窒息、敗血癥是導致新生兒間接肺損傷的最常見高危因素，而胎糞吸入綜合征（MAS）、肺炎則是導致新生兒直接肺損傷的最常見高危因素。此外，高濃度供氧、呼吸機相關性肺損傷亦是新生兒期肺損傷的重要原因[3]。

然而ALI / ARDS的診斷標準一直以來備受爭議。2011 年在德國柏林， 由歐洲危重癥協會發起， 聯合美國胸科學會、美國危重癥學會，共同修訂了 ARDS 診斷標準， 提出了 ARDS 的新定義[4-5]。該標準的重要特征是取消 ALI 診斷， 將 ARDS 分為輕、中、重度進行診斷。然而迄今尚無統一的兒童ARDS的診斷標準，更無新生兒的診斷標準[6-7]。目前普遍引用的新生兒ARDS診斷標準為Demirakca等[8]參照1994 年歐美聯席會議（AECC）的ALI/ARDS診斷標準所制訂。本研究結合新的柏林會議精神和Demirakca提出的新生兒ARDS診斷標準，回顧性分析了華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院2005年1月至2013年12月收治的86例新生兒重度ARDS患兒的臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2005年1月至2013年12月華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院兒科收治的新生兒重度ARDS患兒86例，其中，男52例， 女34例;出生胎齡34⁺³至41⁺¹周，（37.6±1.2）周;出生體質量2430～ 3580 g，（2950±356）g;入院日齡10 min至3 d。剖宮產58例，順產28例;母孕期異常病史（糖尿病、妊娠高血壓綜合征、子癇、先兆子癇前期、感染性疾?。?8例;羊水清32例，Ⅰ度污染15例，Ⅱ度污染13例，Ⅲ度污染26例;臍帶異常（繞頸、打結、受壓、細小、單臍動脈）14例;胎盤異常（前置、早剝、帆狀）11例;有明確宮內窘迫史 12例，出生后重度窒息史23例;胎膜早破21例;新生兒肺炎28例，新生兒敗血癥5例。

1.2 診斷標準及排除標準

所有患兒均符合：（1）胎齡大于34 周;（2）急性起病，發病時間均在出生后3 d內;（3）有嚴重原發病，如窒息、感染、胎糞吸入等病史，在原發病開始或惡化后數小時至1～3 d內，即出現進行性呼吸困難、青紫;（4）動脈血氧分壓（ PaO₂） / 吸入氧體積分數（FiO₂）<100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且呼氣末正壓（PEEP）或持續氣道正壓（CPAP）≥5 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）;（5）胸片顯示雙肺浸潤影伴肺水腫改變;（6）超聲心動圖檢查無左房高壓表現;（7）除外因氣胸、先天性呼吸系統發育畸形、顱內出血及感染、遺傳代謝性疾病以及先天性心臟病等所致的呼吸窘迫。

1.3 治療方法

（1）所有患兒均予以呼吸機（德國Christina或Stephanie常頻/高頻嬰兒呼吸機）輔助通氣治療。首選呼吸機模式為SIMV模式，預調參數： FiO₂為40%～ 100%，吸氣峰壓（PIP） 為20～35 cmH₂O，PEEP為5～6 cmH₂O，呼吸頻率（RR）為35～45 次/ min。PaO₂穩定在60～90 mmHg，動脈血氧飽和度（SaO₂） 在90% ～ 95%，動脈二氧化碳分壓（PaCO₂）在35～ 50 mmHg;若SIMV模式下， SaO₂仍不能穩定在 85% ～ 95%者，改用 HFOV 治療， HFOV初調參數： FiO₂為0.60～ 1.0，振蕩頻率（f） 10～ 15 Hz，振幅（Paw） 40～50 cmH₂O，平均氣道壓（P_mean）比常頻高 2～3 cmH₂O或與常頻相等，偏置氣流（bias flow） 6 L/min，并在使用HFOV模式治療后2 h內行X線胸片檢查，使膈肌平第8～9后肋水平。（2）限制液體量60～80 mL/（kg·d），并適當使用利尿劑速尿0.5～1.0 mg/（kg·次）。（3）血管活性藥物的使用，給予多巴胺及多巴酚丁胺，起始量均為5 μg/（kg·min），并視患兒血壓及病情予以調整。（4）小劑量肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）應用，盡早使用豬PS（固爾蘇，凱西制藥公司，意大利）100 mg/（kg·次）或牛PS（珂立蘇，北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司，中國）40～70 mg/（kg·次），并視情況重復使用2～4次。（5）視有否合并持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn， PPHN），予以西地那非（萬艾可，輝瑞制藥有限公司，美國）0.5～1.0 mg/kg，q6～8 h。（6）糾酸并適當堿化血液，使血pH值維持在7.40～7.50。（7）控制感染，予以相應抗生素治療。（8）其他對癥支持治療，包括維持血糖穩定、護肝、護心、護腦等治療。

1.4 觀察指標

觀察并記錄患兒生命體征，早期床旁動態監測患兒血氣、肝腎功能及電解質，行胸片及心臟彩超檢查。行頭顱B超檢查，并在患兒病情允許情況下，盡早行頭顱MRI檢查。

1.5 統計學方法

所有數據采用SPSS 16.0 軟件進行分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，兩樣本均數比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料采用率表示，組間差異比較采用χ²檢驗。非正態分布的計量資料采用中位數（M）和四分位數表示，組間差異比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 合并癥及轉歸

86例患兒中，合并1個臟器受損31例， 2個臟器受損17例，3個及以上臟器受損9例;合并肺出血13例，顱內出血11例;合并氣胸4例，氣腹1例。治愈55例，死亡（包括放棄后死亡）31例，病死率36.0%（31/86）。

2.2 胸部X線

入院胸片結果示雙肺透亮度降低呈毛玻璃狀，肺紋理粗亂或可見小點片狀或斑片狀陰影者36例;雙肺彌漫性浸潤影且有大片融合實變，可見“支氣管充氣征”者26例;心影、膈面不清，甚至呈“白肺”改變者24例。

2.3 心臟彩超

均無左房高壓表現。合并PPHN者68例，發生率79.1%（68/86）。

2.4 呼吸機使用情況

將86例患兒分為2組：存活組和死亡組，并將2組患兒使用呼吸機前FiO₂、血氣分析、PaO₂/FiO₂比值以及呼吸機初調值、使用呼吸機模式等情況進行比較，結果顯示：（1）上呼吸機前，與存活組比較，死亡組FiO₂明顯增高，而PaO₂及PaO₂/FiO₂明顯降低，差異具有統計學意義（P<0.01）（表1）;（2）上呼吸機后，與存活組比較，死亡組FiO₂及PIP初調值明顯增高，差異具有統計學意義（P<0.01）（表2）;（3）存活組與死亡組分別有9例和23例改用HFOV模式進行治療，差異具有統計學意義（χ²=28.378，P<0.01）。

3 討論

與新生兒呼吸窘迫綜合征（即肺透明膜病，多發生于早產兒，主要是由于原發性PS缺乏所致）不同，新生兒ARDS多繼發于圍生期窒息、敗血癥、MAS、肺炎等。統計資料表明，新生兒ARDS約占所有需要機械通氣新生兒的1%～2%，病死率與成人和兒童相似，約為50%～60%;總體上，約20%～40%具有高危因素患者可發展為ARDS，且同一個體具有高危因素越多，發生ARDS可能性越大[3]。

有關ARDS的診斷標準一直以來存在爭議。2011年ARDS的柏林診斷標準是在1994年AECC診斷標準基礎上的進一步完善。該標準去除了ALI的診斷，并依據患者氧合狀態提出了3 個相對獨立的 ARDS 診斷分度： 在 CPAP/PEEP≥5 cmH₂O 時，200 mmHg2/FiO₂≤300 mmHg 為輕度;100 mmHg2/FiO₂≤200 mmHg 為中度;Pa O₂/FiO₂≤100 mmHg 為重度。同時，該標準還強調了起病時間、肺水腫原因和胸部 X 線改變。應用新標準對4個多中心4 188 例患者和3 個單中心269 例患者的數據進行分析顯示，ARDS患者病死率中位數輕度為27% （95%CI：24%～30%） ， 中度為 32% （ 95%CI：9%～34%） ， 重度為45%（ 95%CI：42%～48%） ，與 AECC 標準進行統計學分析發現，新標準對于預測 ARDS 病死率具有更高的準確性，故獲得了歐美危重病學界的一致認可[4]。但是，兒童并不是縮小版的成人，兒童ARDS不能簡單套用成人標準，尤其是新生兒[9]。2013年歐洲兒科新生兒重癥監護學會（the European Society for Pediatric Neonatal Intensive Care， ESPNIC）呼吸學組開展了一項回顧性研究來評估柏林標準應用于嬰幼兒的可行性，藉此希望能達成共識[10]。該研究納入了歐洲7個PICU中心，共計221例中位數年齡為6月齡（2～13個月齡），既往診斷為ALI或ARDS的患兒，應用新標準對上述病例進行系統分析發現， ARDS 病死率中位數分別為輕度13.9 %、中度11.3 %、重度28.4 %，三者比較差異具有統計學意義（P<0.01）。因此，對于判斷患兒預后，柏林標準同樣適用于兒童。那么，柏林標準是否適合新生兒？目前仍缺乏相關研究予以支持。鑒于迄今為止仍無統一的新生兒ARDS診斷標準，為了排除一些疑似病例和混雜因素的干擾，本研究結合柏林標準和Demirakca提出的新生兒ARDS診斷標準，僅將本院9年來收治的86例新生兒重度ARDS患兒的臨床資料進行了回顧性分析，結果顯示，重度ARDS病死率為36.0%（31/86），低于上述成人中位數病死率45%，但高于嬰幼兒中位數病死率28.4 %。新生兒ARDS的實際病死率尚有待于多中心大樣本的臨床流行病學調查確認。

在治療上，盡管對于輕癥ARDS患兒可考慮使用鼻塞持續氣道正壓（nCPAP）進行呼吸支持治療，但對于重度ARDS患兒來說，呼吸機輔助通氣仍是其治療基礎[11-12]。另外，在通氣模式的選擇上，常頻或高頻通氣孰優孰劣目前仍無定論[12]。本研究結果顯示，與存活組比較，死亡組上呼吸機前所需FiO₂更高、PaO₂及PaO₂/FiO₂更低（P<0.01），且上呼吸機后所需PIP初調值更高（P<0.01），故這些參數在疾病初期對患兒預后的判斷具有一定價值。

ARDS患兒存在廣泛嚴重的肺泡損害和間質性肺水腫，肺泡腔有大量炎性滲出，可產生繼發性PS不足和滅活增加，因此，適當補充PS有助于改善ARDS患兒的氧合、降低呼吸機參數，但對其預后及降低其病死率無明顯影響[2， 9， 13-14]。必要時可考慮適當重復使用。

由于新生兒循環系統的特點，當缺氧、酸中毒時可導致卵圓孔和動脈導管的再次開放，因此RDS患兒易合并PPHN [15-17]。本研究結果證實，79.1%（68/86）的重度ARDS患兒合并PPHN。對于PPHN的治療，最為有效的方式應是吸入一氧化氮（iNO），iNO能高度選擇性擴張肺血管床，降低肺動脈壓力，有條件單位還可考慮使用;另外磷酸二酯酶-5抑制劑（如西地那非）對于降低肺動脈壓力也有幫助，可選用;其他治療還包括限制液體量（甚至利尿劑使用）以利于肺水腫消退、堿化血液以利于動脈導管關閉，使用血管活性藥物適當提高體循環壓力相對降低肺循環壓力以利于改善氧合以及PS的重復使用等 [3]。另外，ARDS患兒往往還合并有其他臟器功能受損，治療上還應考慮對這些臟器加以保護。

總之，新生兒ARDS病情危重，病死率高，目前尚缺乏統一的診斷標準，對其治療，應是在給予相應呼吸支持治療基礎上的綜合治療。

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（收稿日期：2014-08-11）

（本文編輯：鄭辛甜）

P258-262