Survivin蛋白在腫瘤中表達的研究進展

楊笛

【摘要】生存素survivin是凋亡抑制蛋白家族的重要一員，具有調節細胞周期和抑制細胞凋亡的重要作用，關系到細胞的存亡。研究表明survivin在正常組織、良性腫瘤組織和癌旁組織中不表達或者低表達，而在惡性腫瘤組織中呈現高表達。本文就survivin的生物學特性以及它在各類腫瘤中的表達作一綜述。

【關鍵詞】survivin 生存素 腫瘤 表達

【中圖分類號】R73.31 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0662-01

1 survivin的生物學特性

1.1 survivin的結構

凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosis，IAPs）包括c-IAP1、c-IAP2、X-IAP、MLIAP、NAIP、ILP-2、Apollon/BRUCE和survivin八個成員。生存素survivin作為凋亡抑制蛋白家族的重要成員，是由耶魯大學Ambrosini[1]等在1997年首次應用效應細胞蛋白酶受體1（effector cell protease receptor-1，EPR-1）cDNA在人類基因組中篩選出來的。Survivin基因位于染色體17q25，包含3個內顯子和4個外顯子，全長14.7kb。它的分子結構與IAP家族其他成員有所不同，其他家族成員一般具備2-3個桿狀病毒串聯組成的IAP重復結構BIR，而survivin分子質量最小，只含有一個BIR結構，缺乏指環結構域，在羧基末端形成由40個氨基酸組成的α螺旋結構[2]，其獨特的結構，使survivin具備了抑制細胞凋亡的作用。

1.2 survivin的分布

研究表明，survivin與家族其他成員在細胞分布中截然不同，它在胎盤、胸腺組織和結腸黏膜隱窩的上皮細胞等分化成熟的正常組織中有少量的表達，在大多數的腫瘤組織中呈現高表達，而在分化成熟的其他組織中未見表達[3]。這一分布特點，使得在腫瘤的治療研究中靶向survivin免疫治療和基因治療能夠在正常組織不受影響的情況下促使腫瘤細胞的凋亡。

1.3 survivin的作用機制

目前survivin作用于細胞凋亡的機制還存在廣泛的爭議，大部分學者認為，survivin通過Caspase蛋白酶依賴性途徑和非Caspase蛋白酶依賴性途徑調控細胞凋亡，它可與終末效應器Caspases-3和Caspases-7直接牢固結合，抑制Caspases切割蛋白的作用來阻斷細胞凋亡[4]。Li等[5]用免疫沉淀的方法，驗證了survivin與Caspase3和Caspase7結合能夠間接的阻斷細胞凋亡這一機制。

2 survivin在各類腫瘤中的表達

2.1 頭頸部腫瘤

2.1.1 鼻咽癌

何躍平等人[6]運用逆轉錄聚合酶聯反應（RT-PCR）和Western blot免疫印跡法，對10例正常人的鼻咽部黏膜組織、2株鼻咽癌細胞株和25例鼻咽癌組織及對應的對側鼻咽部黏膜的survivin表達進行了檢測。結果顯示survivin在正常鼻咽部黏膜組織中不表達，25例鼻咽癌組織中陽性表達率為80%，對應的對側鼻咽部黏膜組織中陽性表達率為40%。鼻咽癌組織中survivin陽性表達與患者的年齡、性別、鼻咽癌細胞的分化程度及有無淋巴結轉移無相關性（P>0.05）.

2.1.2 甲狀腺腫瘤

Zhou[7]應用免疫組化和RT-PCR來檢測90例甲狀腺腫瘤中survivin的表達，結果顯示兩種方法測得陽性率分別為86.7%和89.3%，均遠遠高于其在甲狀腺良性腫瘤中的表達（P<0.01）。同時發現survivin的表達與甲狀腺腫瘤患者的年齡、性別、病理階段和組織學亞型無統計學意義，但惡性程度越高、存在淋巴結轉移的甲狀腺腫瘤組織中survivin有更高的表達（P<0.05）。

2.1.3 喉癌

李澤文等人[8]對喉癌組織中的survivin的表達作了Meta分析，共納入喉癌1333例，正常喉黏膜或聲帶息肉528例，Meta分析結果顯示：survivin在喉癌組織與正常組織、有無淋巴結轉移、臨床分期不同、分化程度不同、T分期不同、癌發生部位不同的組織中表達差異均有統計學意義（P<0.05），但其在年齡、性別、是否吸煙人群喉癌組織中表達差異無統計學意義（P>0.05）。

2.1.4 腦膠質瘤

Survivin蛋白在腦膠質瘤中的陽性表達率隨惡性程度增高而顯著增高，屈洪艷等人[9] 發現它在Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級腦膠質瘤中的陽性表達率分別為38.4%、53.1%、75.0%和80%，各級別之間的差異有統計學意義（P<0.05）。腦膠質瘤的發生、發展與該基因的過度表達有著密切關系。

2.2 消化系統腫瘤

2.2.1 胃癌

Survivin在正常的胃黏膜中表達缺失，而在胃癌細胞系中survivin mRNA陽性率為100%[10]，它在胃癌組織中的過度表達，抑制細胞凋亡和促進細胞有絲分裂，有利于胃癌細胞的生存和生長。張楠等人[11]的研究表明，survivin與胃癌的腫瘤大小、浸潤度、臨床病理分期、分型、有無淋巴結轉移密切相關。

2.2.2 肝癌

王立成等人[12]應用免疫組化SP法來檢測43例肝癌（HCC）手術標本及癌旁組織標本，發現survivin的陽性表達率分別為69.77%和11.8%。Survivin的表達與血中AFP、HCC Edmondson 病理分化程度、腫瘤的侵襲危險度相關。

2.2.3 胰腺癌

郭鵬等人[13]對survivin蛋白在胰腺癌組織中的表達進行了meta分析，共納入13篇文獻，胰腺癌組織586例，正常對照組織110例，統計學分析顯示survivin表達在不同病理分級、臨床分期、淋巴轉移差異有統計學意義（P<0.05），與患者性別、年齡、腫瘤大小、是否侵犯周圍組織無明顯關聯（P>0.05）。

2.2.4 大腸癌

Kawasaki[14] 用免疫組化法檢測結大腸癌組織時發現，survivin在低度異常增生腺瘤、高度異常增生腺瘤和腺癌組織中的表達依次增高，凋亡指數（AI）依次降低，從而認為survivin在人類的大腸腫瘤由低惡性向高惡性的發展過程中起著重要的作用。

2.3 呼吸系統腫瘤

研究表明，肺癌組織中survivin蛋白的表達水平顯著高于癌旁組織和肺良性病變組織，survivin mRNA在肺癌及肺癌伴轉移癌中上調，提示基因轉錄功能增強，基因蛋白生成，然后通過抑制細胞凋亡，讓細胞逃離生長監控，在肺癌發生發展中起重要作用。Survivin與肺癌浸潤、轉移及治療和預后有關[15]。

2.4 泌尿系統腫瘤

2.4.1 腎癌

喬振奎等人[16]應用免疫組化方法檢測70例腎癌組織和70例癌旁正常腎臟組織，survivin的陽性表達率分別為75.71%和0%，它的表達與患者的年齡、性別、腫瘤大小、病理分級均無相關性。

2.4.2 前列腺癌

朱芳[17]對survivin在前列腺癌組織中的表達及臨床意義作了meta分析，發現survivin蛋白的陽性率前列腺癌組顯著高于正常前列腺組和前列腺增生組、低分化組顯著高于高分化組、C+D期組顯著高于A+B期組、轉移組顯著高于未轉移組。

2.5 婦科腫瘤

2.6.1 乳腺癌

KENNEDY[18]用免疫組織化學法檢測293例浸潤性乳腺癌組織中survivin蛋白的表達，陽性率為60%，它的表達與患者的年齡、腫瘤大小、病理分期及有無淋巴結轉移無關。

2.6.2 卵巢癌

Liguang [19]定量檢測了卵巢組織中survivin mRNA的表達水平，發現survivin mRNA的陽性表達率與腫瘤的臨床分期、組織學分級和組織學類型密切相關。Survivin mRNA在良性腫瘤中表達最低，在卵巢惡性腫瘤中表達最高。

2.6.3 宮頸癌

Kim[20]用免疫組化SP法在宮頸上皮內瘤變（CIN）及宮頸浸潤性鱗狀細胞癌中檢測survivin蛋白表達，結果顯示宮頸鱗癌的陽性率達到100%，而CINⅠ級為66.7%，Ⅱ級、Ⅲ級為87.5%。提示survivin可能具有加速細胞惡性轉化的功能。

3 總結

目前，關于survivin蛋白在腫瘤中的研究已經取得了一定的成果，它作為一種重要的凋亡抑制蛋白，與惡性腫瘤的發生、發展有著密切的聯系?，F在人們已經能夠從廣泛的腫瘤組織里檢測出survivin，這為研究腫瘤的早期診斷、靶向治療、預后提供了廣闊的前景。

參考文獻

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