老年人心肌纖維化研究進展

李朝偉 項詠梅

【關鍵詞】 老年人 心肌纖維化 心功能影響

【中圖分類號】R9145 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0673-01

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是指在心肌細胞外基質（extracellular matrix，ECM）中膠原纖維過量積聚、膠原含量顯著升高或膠原成分發生改變，單位質量心肌或間質中膠原含量、膠原濃度或膠原容積分數明顯高于正常值以及成纖維細胞增殖的病理表現。MF可導致心肌和血管僵硬度增加、限制心肌活動、降低心室的順應性、影響心肌的收縮及舒張功能，導致心律失常和猝死等嚴重臨床表現。它常伴隨冠狀動脈粥樣硬化、心肌梗死等原發疾病，是多種心臟疾病發展到一定階段的共同病理改變，也是心臟和血管重塑的主要表現之一。目前已證實多種體液因素，如血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）[1]、醛固酮（ALD）、內皮素（ET）和轉化生長因子-β1（TGF-β1）等參與心血管纖維化的發病過程。臨床應用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 （ARB）和醛固酮受體拮抗劑等在一定程度上具有防治和逆轉心血管纖維化的效果。但到目前為止，心血管纖維化的確切發病機制尚未完全闡明，心血管纖維化的防治仍是棘手的重要臨床問題，本文就心肌纖維化的類型、對心功能的影響、檢測以及藥物防治效應綜述如下：

1.心肌纖維化類型

心肌纖維化（MF）包括兩種基本類型：反應性纖維化（ reactive fibrosis）和修復性纖維化（reparative fibrosis）。反應性纖維化是對心肌負荷或炎癥的反應，常發生于血管周圍，故又稱為血管周圍纖維化 （perivascular fibrosis），常見于高血壓左室肥厚、肥厚型心肌病、主動脈瓣狹窄等患者；修復性纖維化是對心肌細胞壞死的反應，常發生于心肌的間質，常見于心肌梗死、心肌炎等患者。在心室重構的過程中，兩種纖維化常合并存在，例如，心肌梗死后的修復性纖維化形成疤痕，其外周則由反應性纖維化和肥大的心肌細胞所包繞。

2.心肌纖維化對心功能的影響

細胞外基質（ extracellularmatrix， ECM）由膠原纖維、蛋白多糖、糖蛋白等組成。心臟的 ECM主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維組成，對心臟起到支持保護、聯結心肌細胞和肌束等作用[2]。以各種原因（如炎癥、 缺血、高血壓等） 引起的心肌細胞損傷為起點，繼之有心肌細胞的炎癥、變性、壞死，激活相應的巨噬細胞釋放多種細胞因子和生長因子等活性因子，后者激活靜息狀態的ECM產生細胞，使之轉化為心肌成纖維細胞（cardiacfibroblast， CFb）。MF是一種連續變化的過程，根據有無心肌細胞缺失、壞死和瘢痕形成可分為反應性纖維化和修復性纖維化，前者根據病變特點又分為間質纖維化和血管周圍纖維化，后者主要表現為心肌細胞壞死和瘢痕形成，并可有心臟功能的異常反應性纖維化與修復性纖維化常并存在同一組織器官。MF對心臟功能可產生不利的影響，心肌膠原含量的 2～3倍的升高可導致心室舒張期硬度增加和充盈異常，4倍以上的升高可導致心室收縮功能的下降。由于心肌膠原的不均勻沉積，心電傳導的各向異性增加。因此，MF可導致充血性心力衰竭、惡性心律失常和猝死，成為心室重構持續發展和難以逆轉的重要原因。

3.心肌纖維化的檢測

心肌纖維化作為一個病理學診斷名詞，其臨床表現多無特異性。目前對于MF的認識大部分來自于實驗動物和臨床患者的病理學檢查。對于活體內MF的診斷和動態監測，心內膜心肌活檢是臨床診斷心肌纖維化最確實可靠的技術方法。在心力衰竭的患者中，心肌活檢所檢出的較重MF伴有肺動脈壓升高，心臟指數減低，患者預后不良。但心肌活檢是一種創傷性檢查，受操作技術及禁忌證等局限，造成該方法在實際應用上的困難，難以廣泛應用。

目前比較具有針對性的纖維化檢測是對膠原合成、降解過程中某些產物或其他 ECM成分的檢測[3]。

4.心肌纖維化的預防和治療

4.1 積極的病因治療和正確選用藥物是預防 MF的主要措施，如對高血壓患者有效控制血壓，對主動脈瓣狹窄患者行瓣膜置換，對冠心病患者抗缺血治療等。在行藥物治療時，應盡可能選用對MF有效的藥物。由于AngⅡ和 Ald對于MF的核心作用，因此血管緊張素轉換酶抑制劑 （ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑 （ARB） [10]和醛固酮受體拮抗劑 （AA）是目前治療 MF的主要藥物。

4. 2 中醫中藥作為我國醫學的瑰寶，在心肌纖維化方面的研究較少。丹參、銀杏葉等已被證實具有抗心肌纖維化的作用[4]。唐忠志等[5]發現自發性高血壓大鼠服用丹參和卡托普利12周后，除了降壓作用明顯外，丹參同卡托普利一樣可減輕大鼠心肌纖維化和冠狀動脈周圍的膠原纖維降低心臟局部醛固酮含量，增加 NO、超氧化物歧化酶（SOD含量，并分析其機制與降低 RAAS作用、抗氧化、抗自由基等有關。也有研究表明，丹參還可以顯著降低自發性高血壓大鼠心?、窈?Ⅲ型膠原的含量，提示丹參具有預防和逆轉心臟纖維化作用，其機制可能與其增加心臟局部NO濃度有關。相信將來隨著研究的深入，中醫中藥會在抗心肌纖維化治療中發揮更大的作用。

5.研究方向

心肌纖維化是一個復雜的病理過程，涉及 RAAS系統、免疫系統和多種細胞因子參與，炎癥、細胞凋亡、細胞信號調節等均與其發生有關。在不同心臟疾病甚至同種疾病的不同類型心肌纖維化的形成機制有所不同。心肌纖維化可引起心功能不全和心律失常，甚至猝死，是心血管疾病的主要死亡原因之一。因此，就心肌纖維化的產生機制和尋找逆轉心肌纖維化的有效藥物的深入研究，將對改善心血管疾病患者的生活質量和提高他們生存率大有裨益。

參考文獻

[1] Muneyoshi O， Natsuko K， Yoshikazu H，et al. Effects of Captopril and Telmisartan on Matrix Metalloproteinase-2 and -9Expressions and Development of Left Ventricular Fibrosis Induced by Isoprenaline in Rats[J]. Biol Pharm Bull，2010， 33（9） ：1517-1521.

[2] 謝燁卿，陳瑞珍，虞勇，等. 擴張型心肌病中嗜鉻粒蛋白A的表達及其與心肌纖維化的關系[J]. 中華心血管病雜志，2009，37（12）：1081-1084.

[3] Lindsay MM， Dunn FG. Biochemical evidence of myocardial fibrosis in veteran endurance athletes[J]. Br J Sports Med，2007，41（7）：447-52.

[4] 申源生， 侯文振， 馬偉東，等。 抗纖維化治療對慢性心力衰竭患者血清纖維化指標的影響[J] . 心臟雜志，2002；14（4）：316 -317.

[5] 唐忠志， 鄭智， 唐瑛， 等. 丹參對自發性高血壓大鼠心肌纖維化的逆轉作用及其機制研究[J]. 華中科技大學學報（醫學版）， 2002， 313 （3） ： 292-294.