清開靈注射液質量標準與控制變化情況分析

李珂，李書平，徐曉淑

（鄭州工業應用技術學院，河南鄭州451150）

清開靈注射液質量標準與控制變化情況分析

李珂，李書平，徐曉淑

（鄭州工業應用技術學院，河南鄭州451150）

目的分析清開靈注射液的質量標準管理現狀，總結存在的問題并提出建議，為完善清開靈注射液質量標準提出合理化建議。方法采用比較研究法，以《中國藥典》和近年的研究文獻為依據，分析清開靈注射液質量標準與控制要點變化情況。結果清開靈注射液在鑒別項、檢查項、含量測定項等方面出現了較明顯的變化，2010年版《中國藥典》中新增了指紋圖譜。結論清開靈注射液質量標準在不斷提高和完善，有利于清開靈注射液的現代化生產和質量控制。

清開靈注射液；質量標準；質量控制

1　產品特點與質量控制要點

1.1產品特點

成分較復雜：清開靈注射液由8味中藥組方，具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅等功效［3-5］，詳見表1。其臨床主要用于治療熱病神昏、中風偏癱、急慢性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦梗死等［6］。組方中8味中藥的不明成分較難檢測且所占比例較大。

生產工藝復雜：清開靈注射液生產工藝復雜，其中膽酸和豬去氧膽酸2種有效成分以純度較高的單體形式直接入藥；黃芩以含量為90%以上的黃芩苷（復方中含量最高的成分）入藥；珍珠母經過酸水解與水牛角堿水解后中和，以水解液的形式進入復方；經水提醇沉后的板藍根、金銀花和梔子以提取液形式入藥［3-5］。清開靈注射液生產過程包括水解、中和等，也包括了中藥注射劑生產過程中提取、精制、配液、滅菌、澄明度檢查等環節。其中提取工藝為水提醇沉和直接醇提，醇提法易造成雜質殘留和有效成分流失，且需大量消耗乙醇。提取液中的雜質如色素、淀粉、蛋白質及鞣質、黏液質較難分離，普通過濾介質不能完全截留，常導致出膏率高。分離工序主要采用重力沉降和篩網過濾，干燥工序主要采用濃縮干燥法，應用常壓熱風烘干［7］。

表1　清開靈注射液的組方

不良反應較多：清開靈注射液的不良反應具有突然性、偶發性和不確定性等特點［8］，以各種過敏反應為主且主要發生在皮膚系統，多表現為皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹等過敏反應［9］。其次是藥物熱、胃腸道不良反應、注射部位紅腫等多種類型，重型多見于過敏性休克、嚴重呼吸系統、心血管系統、神經肌肉系統不良反應等。

1.2質量控制要點

主要成分鑒別：清開靈注射液的質量標準主要對梔子苷、黃芩苷、膽酸和豬去氧膽酸進行鑒別［3-5］，以辨別真偽。

檢查：清開靈注射液的檢查項包括pH、重金屬、熱原、異常毒性、熾灼殘渣檢查等注射劑常規檢查，以及山銀花、有關物質、蛋白質、樹脂檢查和溶液顏色檢查等專項檢查［3-5］。其中，pH大小關系到有效成分含量的高低；重金屬關系到清開靈注射液的穩定性、安全性；熱原檢查是針對清開靈注射液微生物污染而進行的，避免細菌引起熱原反應；異常毒性檢查是為控制注射劑生產期間帶入的雜質；草酸鹽檢查主要是為了檢查毒性，排除引發不良反應的因素；針對具有動力學與熱力學的不穩定性蛋白質和樹脂檢查，目的是避免清開靈注射液混濁或產生沉淀；檢查山銀花是為了確認處方中所需的金銀花，以免二者混用；檢查溶液的顏色是為了檢測其中的不溶物，進而把握藥物的純度；對有關物質檢查可了解清開靈注射液生產工藝狀況，發現不良反應發生原因；異常毒性是檢查清開靈注射液生產過程中引入的異物或其他原因所引起的毒性反應；熾灼殘渣檢查是控制混入的各種無機雜質；過敏反應的檢查和溶血與凝聚的檢查是控制藥品中影響到用藥安全并對生物體產生特殊生理作用的一些雜質。

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含量測定：主要藥效成分含量的高低是反映清開靈注射液藥效強弱的指標；對有效成分進行定量分析，主要是為控制清開靈注射液的有效性。清開靈注射液的質量標準主要對珍珠和水牛角水解液中氨基酸的含氮量進行測定，以及對梔子、膽酸、豬去氧膽酸、黃芩苷等主要藥物和目標成分進行含量測定［3-5］。

2　質量標準變化情況

2.1發展

清開靈注射液是由安宮牛黃方拆方研制而成（1974年），收載于《中藥制劑匯編》，后收載于部頒標準中藥成方制劑第十六冊，至2005版藥典收載，后相繼收載于2010版藥典增補本、2010版藥典及2015年頒布的新版藥典。

2.2主要變化點

清開靈注射液的質量標準變化主要體現在鑒別、檢查和含量測定3個方面。其中2010版藥典首次增加了指紋圖譜檢測。

2.3主要項目指標變化

其質量標準的總體變化較明顯，其中鑒別、檢查和含量測定項均有不同程度的增加和改變，以檢查項變化最明顯，由部頒標準的4項增至2010版藥典的14項。

鑒別項：部頒標準中鑒別項2項［3］，2005版藥典增加1項，共3項［4］，2010版藥典鑒別項質量標準沿用2005版藥典鑒別標準［5］。

含量測定項：部頒標準含量測定共2項［3］，2005版藥典在部頒標準含量測定項的基礎上增加2項，共4項［4］，2010版藥典沿用2005版藥典含量測定標準［5］。

檢查項：部頒標準檢查項共4項［3］，2005版藥典檢查項在部頒標準檢查項基礎上新增加2項，共6項［4］；2010版藥典檢查項在2005版藥典的基礎上增加8項，共14項，同時還增加了指紋圖譜檢測項［5］。見表2。

2.4變化內容

鑒別項：部頒標準中鑒別項下共有2項，為梔子苷和黃芩苷［3］；2005版藥典在部頒標準基礎上新增了1項，對膽酸、豬去氧膽酸的鑒別［4］；2010版藥典同2005版藥典［5］。

表2　清開靈注射液質量標準主要項目指標變化（項）

檢查項：相較于清開靈注射液其他質量標準項目，檢查項變化最明顯。部頒標準中檢查項有4項，pH、重金屬、異常毒性和熱原檢查，均為注射劑常規檢查項目［3］；2005版藥典增為6項，增加了草酸鹽和有關物質的專項檢查［4］；2010版藥典共14項，在2005版藥典基礎上增加了8項，包括對山銀花、溶液的顏色、熾灼殘渣、總固體、蛋白質、樹脂、過敏反應、溶血與凝聚的檢查［5］。此外，2005版藥典、2010版藥典對重金屬的控制更嚴格，其限量較部頒標準更為降低［4-5］。見表3。

表3　清開靈注射液質量標準檢查項的變化

含量測定項：部頒標準中含量測定2項，即含氮量和黃芩苷的含量測定［3］；2005版藥典中含量測定新增2項，即對膽酸、豬去氧膽酸和梔子的含量測定，測定項增至4項［4］；2010版藥典中含量測定項與方法沿用2005版藥典含量測定項和方法［5］。2005版藥典將黃芩苷的含量測定方法由部頒標準采用的分光光度法改為高效液相色譜（HPLC）法［4］。2010版藥典沿用了2005版藥典中HPLC法測定黃芩苷的含量［5］。

2.5指紋圖譜

2010版藥典新增指紋圖譜［5］。指紋圖譜是中藥自身的“化學條碼”，已成為國際公認的控制質量最有效的手段，目前，我國已規定中藥注射劑必須使用指紋圖譜進行檢測。指紋圖譜能全面地反映清開靈注射液中所含化學成分的種類與數量，進而作出總體判斷和評價，提升清開靈注射液質量標準的關鍵指標。色譜法是目前研究中藥化學指紋圖譜的常用方法，清開靈注射液收錄藥典的時間并不長，但近年來的質量標準和控制要點的研究卻很深入。

3　建議

中藥注射劑的質量問題主要表現為所含雜質多、澄明度和穩定性不理想等［10］。對清開靈質量標準及控制要點進行研究，應明確藥效成分，完善質量標準。研究清開靈注射液質量標準及其控制要點變化情況，才能對質量標準不斷進行改進，真正達到合理、準確地控制質量，確保藥品質量和人民群眾的利益，有利于促進醫藥產業健康發展，提升我國藥品監管水平，有助于打入國際醫藥主流市場，促進國際技術交流和推動進出口貿易的繁榮。

增加其他有效成分含量測定：2010版藥典僅對含氮量、梔子、黃芩苷、膽酸和豬去氧膽酸進行了含量測定，還無法確保清開靈注射液的質量安全，應增加其他有效成分的含量測定，如增加主要糖類、酚酸類成分，板藍根中的鳥苷、尿苷、腺苷和蛋白、多肽類成分，成品和水解液中的鈣、綠原酸類化合物、鞣質、鉛和鎘。

運用新的質量控制技術和方法：目前的質量控制方法難以確保清開靈注射液的質量安全，限制了其發展。許多新技術如中藥指紋圖譜技術為質量標準的提高提供了新的技術平臺，蒸發光散射檢測器可用于對清開靈注射液中單糖及雙糖類成分進行檢測和含量測定，一標多測法進行含量測定準確全面，可采用這種方法測定蛋白質相對分子量，液相色譜-質譜聯用（LC/MS）、氣相色譜-質譜聯用（GC/MS）聯用的方法更高效，紅外光譜法可用于鞣質的檢測。

識別與控制生產過程中的風險點：建議以中藥提取物投料以保證質量穩定均一，并明確藥液濃縮的客觀評價指標，設置醇沉工藝參數，增加鋇殘留的檢測。

［1］劉白楊.中藥注射劑企業的創新戰略［D］.北京：首都經濟貿易大學，2014.

［2］趙筱萍，康立源，唐仁茂，等.基于整合藥理學的中藥注射劑質量風險管控策略及關鍵技術［J］.中國中藥雜志，2014，39（24）：4689-4 692.

［3］WS3-B-3098-98.衛生部藥品標準·中藥成方制劑第十六冊［S］.

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）［M］.北京：化學工業出版社，2005：610-612.

［5］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）［M］.北京：中國醫藥科技出版社，2010：1 110-1 111.

［6］葉圣春，陸彩虹.清開靈注射液致過敏性休克58例文獻分析［J］.中國藥業，2008，17（11）：50-51.

［7］王志國，王丹巧，魏峰.清開靈注射液不良反應分析［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2010，16（1）：82-84.

［8］李彩霞，王英姿，周海燕.生產工藝對清開靈注射液不良反應的影響［J］.臨床藥物治療雜志，2013，5（5）：46-48.

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［10］張麗芝，翟光喜.中藥注射劑的研究與應用［J］.中國藥業，2007，16（24）：62-63.

R954；R286.0

A

1006-4931（2015）24-0011-03

李珂（1983-），女，河南南陽人，碩士研究生，講師，研究方向為藥物分析，（電子信箱）3238509157@qq.com。

2015-05-28；

2015-07-30）