胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物-利拉魯肽在2型糖尿病治療中的臨床應用

李紅燕

天津市薊縣人民醫院　301900

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胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物-利拉魯肽在2型糖尿病治療中的臨床應用

李紅燕

天津市薊縣人民醫院301900

摘要糖尿病發生發展的核心問題是胰島β細胞功能減退，傳統降糖藥常伴有低血糖及體重增加等問題。胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物-利拉魯肽能保護胰島β細胞功能、有效降低血糖;具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌作用，不增加低血糖風險，同時還可延緩胃排空速度、增加飽腹感，有效減輕體重，有利于改善2型糖尿病的預后，從而提高患者生活質量。

關鍵詞胰升糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物利拉魯肽2型糖尿病

2型糖尿病是遺傳和環境因素共同作用的一種復雜疾病，經濟的迅速發展、膳食結構的改變、肥胖人群的逐漸增多以及人口老齡化的諸多因素導致我國2型糖尿病發病率快速上升，2007-2008 年全國糖尿病流行病學調查顯示,總體糖尿病患病率約為9.7%，相當于全國糖尿病總患病人數約為九千多萬人。因此，對2型糖尿病患者進行多因素綜合管理及治療，控制血糖、保護β細胞功能、避免低血糖發生，降低心腦血管事件的發生，同時達到減輕體重的目的是當前推薦的治療理念?；谏鲜鲋委熇砟?，胰升糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑被越來越多地納入考慮范疇。

1利拉魯肽的分子結構及延長作用機制

利拉魯肽是在天然GLP-1基礎上由精氨酸替代第34位賴氨酸，并在第26位氨基酸位置增加一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈。與天然GLP-1有97%同源，天然GLP-1其受體分布廣泛，除了在胰、腺、胃腸、心臟等組織中，還存在于人類及嚙齒動物認知功能密切相關的腦區中，如大腦皮質、海馬等。天然GLP-1是一種葡萄糖依賴性降糖激素,是由腸道L細胞分泌的肽類激素，具有多種生物學作用，能減輕氧化應激，改善膽堿能神經傳遞，調節神經細胞內鈣穩態以及改善淀粉樣蛋白代謝?？梢栽鰪娺M食引起的胰島素分泌，葡萄糖濃度依賴性地促進胰島素分泌和釋放；可改善胰島素敏感性，減輕胃排空，減少患者食欲及食物攝入以減輕體重，同時通過增強β細胞的增殖和分化，減少凋亡，促進β細胞的再生及修復，其物理特性，天然GLP-1進入人體后可被廣泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，半衰期僅為1~2min。經過修飾后的利拉魯肽在氨基酸序列上保持了與天然GLP-1的同源性，并通過與白蛋白結合以及分子間自聯，抵抗DPP-4的降解，避免了易被DPP-4降解的缺陷，在保留天然GLP-1功效的同時使其易降解的缺點得以克服。利拉魯肽半衰期達到13h，從而實現超過24h的作用時間，在藥代動力學和藥效學上具有了1次/d的特性。體內和體外實驗均已證實，利拉魯肽可以有效刺激GLP-1受體而產生效應。利拉魯肽是蛋白質，不能口服，需皮下注射給藥，由于利拉魯肽可被酶解，因此肝和腎不再是其代謝和排泄的基本作用點，同時在尿液和糞便中也無法檢測到完整的利拉魯肽。

2對糖尿病患者心血管系統的保護作用。

利拉魯肽除了有良好的降糖效果，對心血管系統有直接的保護作用，保護血管內皮細胞、保護心肌細胞、預防動脈粥樣硬化、改善心功能等，緩解機體慢性炎癥反應。在血管內皮及平滑肌細胞可檢測到GLP-1受體的表達。一項大鼠模型研究發現，GLP-1可通過受體介導劑量依賴性地舒張動脈血管。此外，GLP-1可能通過抑制血管內皮細胞晚期糖基化終產物(AGE)受體表達，依賴性地減少氧自由基的產生，增加超氧化物歧化過氧化氫酶與谷胱甘肽過氧化物酶的水平，增加超氧化物歧化，改善氧化應激及炎癥，起到保護內皮細胞的作用。研究表明，GLP-1有提高心肌正性肌力、促進心肌葡萄糖攝取、降低缺血再灌注損傷以及舒張血管的作用，一項對于慢性心力衰竭患者的研究表明，與安慰劑組比較，GLP-1治療6周后可改善左室射血分數。流行病學調查顯示2型糖尿病在很大程度上是心血管系統疾病的“等危癥”。利拉魯肽治療糖尿病心肌病大鼠后觀察到內質網應激標志物表達水平明顯降低，大鼠心肌細胞凋亡減少，降低血管內皮的直接損傷。GLP-1降低心肌缺血再灌注損傷的機制與其抑制心肌細胞凋亡相關，GLP-1可以減少心肌損傷。大量的臨床前及臨床試驗證明，GLP-1不僅具有葡萄糖依賴性的降血糖作用，同時對心血管系統起到直接與間接的保護作用，降低2型糖尿病患者心血管疾病的發病率與死亡率。一項多中心長期隨訪研究顯示，慢性炎癥反應也是引起慢性心力衰竭的獨立危險因素中心，利拉魯肽有效調節胰島素抵抗及機體的慢性炎癥反應，可以減少心血管疾病的發生，改善2型糖尿病預后。GLP-1除直接作用于心血管之外，還通過多種途徑起到間接保護心血管系統的作用，GLP-1可以促進尿鈉排泄改善高血壓，促進脂肪組織脂肪酸的合成，改善脂質代謝，降低甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等心血管疾病風險因子的水平，抑制脂肪合成，抑制C反應蛋白、纖溶酶原激活物抑制因子等炎癥因子，從而改善慢性炎癥反應。大量基礎與臨床研究已初步顯示利拉魯肽對2型糖尿病患者心血管系統疾病有預防與改善作用，其對心血管的保護作用給患者帶來除改善血糖之外的諸多益處。

3對β細胞的保護作用

2型糖尿病病程中β細胞凋亡會逐漸加重，機體胰島素敏感性也會逐漸下降，治療中如何保護β細胞是治療2型糖尿病的關鍵問題。目前現有降糖藥物包括刺激殘存β細胞的胰島素促泌劑、抑制糖原異生的肝糖輸出抑制劑、增加肌肉和脂肪糖攝取的胰島素增敏劑，均不能遏制β細胞功能進行性衰退的病理變化，對β細胞無保護作用。體外細胞試驗和體內動物研究均證實GLP-1可促進β細胞的增殖，促進β細胞分化。動物研究發現利拉魯肽可提高糖尿病大鼠的耐糖量，促進β細胞再生和修復，同時抑制β細胞的凋亡，提高β細胞的數量并提高其對葡萄糖的敏感性，促進胰島素的合成和分泌。LEAD研究結果也顯示，利拉魯肽不僅能降血糖，而且能有效保護胰島β細胞功能。利用胰島素原與胰島素比值評價β細胞功能，LEAD-2研究發現利拉魯肽三種劑量聯合組均有不同程度的提高，其薈萃分析進一步顯示，利拉魯肽1．8 mg組β細胞功能較基線顯著提高約28%～34%，LEAD-4發現與聯合安慰劑組相比，利拉魯肽組的β細胞功能顯著提高。在經微量同源胰島移植鏈脲佐菌素誘導糖尿病的小鼠實驗中，通過熒光標記凋亡產物結果證實，移植后48h，利拉魯肽組β細胞凋亡顯著低于對照組(P<0．05)，利拉魯肽可以減少β細胞凋亡，早期全程暴露在利拉魯肽作用下對移植的β細胞有保護作用。 β細胞功能的逐漸減退是2型糖尿病進展的典型特征，也是血糖進行性惡化的主因。利拉魯肽能促進胰島β細胞的再生與修復，減少β細胞的凋亡，增加胰島β細胞的數量。這種對β細胞的保護和修復從理論上為延緩糖尿病病程的進展奠定了基礎。

4具有減輕體重的作用

利拉魯肽具有減輕體重的特點，有研究顯示利拉魯肽的降體重作用是BMI依賴性的，兩者問呈線性正相關。因此提示，即使對于BMI太高的中國人群，利拉魯肽同樣可以降低體重，從而增加強化降糖依從性。同時值得注意的是，雖然BMI<24的患者也出現明顯的體重下降，但其終點BMI仍在正常范圍(19．53~22．89)。體重下降考慮與患者食欲下降導致攝食減少有關，隨著治療的繼續，患者的體重是否會持續下降，有待進一步的隨訪研究。有研究顯示利拉魯肽治療3個月，患者平均體重下降8kg(9.41%)，其中有67%的患者體重下降達到5%以上，33.5%的患者體重下降達到10%以上，該下降幅度明顯，提示利拉魯肽的降糖作用獨立于其降低體重作用，因而對于體重正常的患者同樣可以應用利拉魯肽降糖治療。中國2型糖尿病指南及岡際權威指南均推薦通過生活方式干預(如運動、飲食)使體重下降5%~10%，但可行性較差，有研究顯示利拉魯肽治療僅3個月體重即在超過50%的受試者中達標，因此對于肥胖患者進行利拉魯肽治療具有一定優勢。

5GLP-1類似物利拉魯肽常見不良反應

利拉魯肽對血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性，很少引起低血糖，多項研究中得到證實。無論是LEAD-3研究中的單藥使用，還是LEAD-2中與二甲雙胍聯用及LEAD-4中與二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯用，利拉魯肽在取得更優的降糖效果的同時，其低血糖發生風險也明顯降低。但在LEAD-1和5研究中，與磺脲類合用時低血糖風險略增加，且重度低血糖事件只發生在與磺脲類藥物合用中，因此當與磺脲類藥物合用時，需要適當調整磺脲類藥物用量。利拉魯肽常見的不良反應為胃腸道不良反應，表現為惡心、嘔吐和腹瀉，以惡心發生率居多。惡心是利拉魯肽治療起始階段的最常見不良反應，可能的機制為利拉魯肽能夠減慢胃排空，抑制營養物質進入小腸，從而導致胃部擴張，產生飽腹感和惡心的感覺。這些胃腸道不良反應為劑量依賴。在大鼠實驗中，發現GLP-1受體激動劑可促進嚙齒類動物甲狀腺C細胞環磷酸腺苷的形成， 導致甲狀腺C細胞癌的發生,但是與嚙齒類動物相比，靈長類動物和人的甲狀腺C細胞上GLP-1受體結合率很低，不會激活腺苷酸環化酶和促使C細胞釋放。研究表明，給予相當于人類60倍劑量的利拉魯肽治療20個月，并未導致靈長類動物C細胞的增生, 而且與利拉魯肽的藥物劑量及治療時間無相關性, 目前臨床上并未有確鑿證據支持利拉魯肽致人甲狀腺C細胞癌，但有甲狀腺髓樣癌既往家族史或2型多發性內分泌腫瘤綜合征的患者禁用。在動物研究中，給予小鼠大劑量利拉魯肽并未增加肉眼可見的胰腺炎發生，目前并無證據表明利拉魯肽與急性胰腺炎有相關性，但在有胰腺炎病史的患者中應慎用，如果懷疑發生了胰腺炎，應該停用本品和其他潛在的可疑藥物。

綜上所述，由于生活方式改變、收入水平的上升以及糖尿病發病率的提高,孕育了巨大的潛在市場，居民診斷、治療糖尿病意識的提高帶動了相關藥物的使用與升級。利拉魯肽作為重要的GLP-1類似物，它保留了天然GLP-1的多項生理活性，其獨特的葡萄糖濃度依賴性降糖效應為在臨床降糖治療中有效減少低血糖的發生奠定了基礎。眾多循證醫學研究結果表明，無論是單用還是聯合用藥，利拉魯肽均具有良好的降糖效應，且能減少低血糖事件的發生，發揮全面的心血管保護作用，其療效和耐受性不受年齡、性別和種族的影響， GLP-1類似物利拉魯肽降糖、減輕體重和改善β細胞功能的作用明顯，在藥物經濟學上成本效益更優,利拉魯肽的這些優勢為2型糖尿病患者的臨床治療提供了新的理想選擇。

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(編輯落落)

收稿日期2015-01-11

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：A

文章編號：1001-7585(2015)17-2302-03