伊立替康的臨床應用研究進展

馬 鈺，胡 靜，劉寶瑞，錢曉萍

(南京鼓樓醫院腫瘤科，江蘇 南京 210008)

伊立替康的臨床應用研究進展

馬 鈺，胡 靜，劉寶瑞，錢曉萍

(南京鼓樓醫院腫瘤科，江蘇 南京 210008)

伊立替康是臨床上常用的化療藥物，最早用于標準化療方案失敗后的轉移性結直腸癌的治療，目前已廣泛應用于結直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、生殖系統腫瘤的治療，認為其安全性和有效性均比現有臨床藥物更佳，近年來，國內外學者對伊立替康的臨床應用做了大量的研究，在此，我們對這一領域進行綜述。

伊立替康；惡性腫瘤；臨床研究

伊立替康是一種半合成的喜樹堿衍生物，主要作用是可以特異性抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ，干擾DNA復制和細胞分裂，從而產生細胞毒性[1]，于1998年獲得美國FDA批準，用于標準化療方案失敗后的轉移性結直腸癌的一線治療[2]，目前，已應用于胃癌、胰腺癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌等的治療，現對伊立替康國內外的臨床應用研究進展綜述如下。

1 伊立替康在結直腸癌中的臨床應用

伊立替康在轉移性結直腸癌的治療中應用最為廣泛，國內外學者研究發現應用包含伊立替康在內的多種聯合化療方案在轉移性結直腸癌患者的治療中療效確切，提高了疾病控制率，延緩了疾病進展時間。

Garcia-Alfonso等[3]應用貝伐單抗聯合卡培他濱+伊立替康治療77例轉移性結直腸癌的初治患者，結果9個月生存率為61%，反應率為51%，疾病控制率84%，中位無進展時間為11.9個月，總生存時間為24.8個月,因此認為貝伐單抗聯合卡培他濱+伊立替康雙周方案可作為轉移性結直腸癌的一線治療方案。Bazarbashi等[4]進行了1項Ⅱ期臨床研究，在I期臨床研究中確定了伊立替康的最大耐受劑量為150 mg·m-2，隨后在Ⅱ期臨床研究中，應用卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康聯合貝伐單抗治療53例轉移性結直腸癌患者，其中4%的患者完全緩解(CR)，60%的患者部分緩解(PR)，中位無病進展時間16個月，中位總生存時間28個月。Takii等[5]應用替吉奧和伊立替康二線治療21例經5-Fu+亞葉酸鈣或優福定+亞葉酸鈣治療失敗的轉移性結直腸癌患者，通過Ⅰ期臨床劑量遞增試驗確定最大耐受劑量，推薦劑量為：替吉奧65 mg·m-2，d1～14；伊立替康75 mg·m-2，d1,15，28 d為1周期，總反應率為28%，認為該方案安全有效。André等[6]應用帕尼單抗和伊立替康三線治療65例標準化療方案(貝伐單抗、伊立替康、5-Fu、亞葉酸鈣)耐受的K-RAS野生型的患者時亦取得了較好的療效。

2 伊立替康在胃癌中的臨床應用

胃癌是全球第4位常見腫瘤，中國是胃癌發病率最高的國家[7]，手術治療是胃癌治療的有效手段，對于胃癌轉移患者，傳統化療手段療效有限，平均生存期僅10個月左右[8]。近年來，多項臨床試驗已經證實了伊立替康在胃癌治療中非常重要。

Qi等[9]回顧分析了10項包括1 837例患者在內的應用伊立替康單藥或聯合治療胃癌的臨床研究，發現包含伊立替康在內的治療方案顯著提高了總生存時間和無進展生存時間。Rino等[10]進行了1項Ⅱ期臨床研究，評價伊立替康和順鉑在二線治療經替吉奧或替吉奧聯合順鉑治療失敗的胃癌患者中的作用，共18例患者入組，伊立替康60 mg·m-2，d1,15；順鉑30 mg·m-2，d1,15，每28 d為1周期，反應率為16.7%，疾病控制率為55.6%，中位生存時間為282 d，無進展生存期為111(21～749)d，最主要的不良反應是Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少(22.2%)和Ⅲ、Ⅳ度厭食(11.1%)，因此認為伊立替康聯合順鉑方案可作為替吉奧或替吉奧聯合順鉑耐藥胃癌的二線治療方案，其血液系統和消化系統的不良反應是可耐受的。

3 伊立替康在胰腺癌中的臨床應用

在西方國家，胰腺癌是第4位引起死亡的腫瘤，5 a 生存率不到5%[11]，伊立替康對胰腺癌細胞有較強生長抑制作用[12]，多項臨床試驗發現伊立替康治療吉西他濱治療失敗后的胰腺癌安全有效，伊立替康脂質體的出現也為胰腺癌的治療提供了新的方法。

Lee等[13]應用奧沙利鉑、伊立替康、5-Fu、亞葉酸鈣聯合方案二線治療18例吉西他濱為基礎的化療方案治療失敗的轉移性胰腺癌患者，結果1例(5.6%)患者達到CR，4例(22.2%)患者PR,5例(27.8%)患者疾病穩定(SD)，反應率為27.8%，疾病控制率為55.6%，中位無進展生存時間為2.8個月，中位生存時間為8.4個月，7例(38.9%)患者出現Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少，7例(38.9%)Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐，因此認為該方案是療效肯定、不良反應可耐受的二線治療轉移性胰腺癌的治療方案。Wang-Gillam等[14]進行了1項Ⅲ期臨床研究，評價伊立替康脂質體單藥或聯合治療吉西他濱治療失敗后的胰腺導管腺癌，共417例患者入組，結果伊立替康脂質體聯合5-Fu、亞葉酸鈣治療組的中位生存時間為6.1個月，伊立替康脂質體單藥治療組與伊立替康脂質體聯合5-Fu、亞葉酸鈣治療組的中位生存時間相近，伊立替康脂質體、5-Fu、亞葉酸鈣治療組最常見的Ⅲ、Ⅳ度不良反應是中性粒細胞減少、腹瀉、嘔吐和乏力。

4 伊立替康在肺癌中的臨床應用

4.1 伊立替康在小細胞肺癌中的臨床應用 小細胞肺癌是一種侵襲能力強、分化程度差、常伴隨內分泌異常的腫瘤，近年來小細胞肺癌的發病率逐年下降，但是仍然在死亡相關的腫瘤中居第6位[15]。日本有關研究發現伊立替康對于依托泊苷在小細胞肺癌的替代治療中取得了較大的療效進展，而且伊立替康在二線治療小細胞肺癌復發患者中的作用也得到了充分的肯定。

Shi等[16]進行了1項臨床研究，分別應用伊立替康+順鉑方案和依托泊苷+順鉑方案治療廣泛期小細胞肺癌，共62例患者入組，伊立替康+順鉑組疾病控制率為83.3%，依托泊苷+順鉑組疾病控制率為71.9%，伊立替康+順鉑組、依托泊苷+順鉑組的中位無進展生存時間均為6個月，伊立替康+順鉑組、依托泊苷+順鉑組的總生存時間分別為18.1個月和15.8個月，依托泊苷+順鉑組較常見的不良反應是Ⅲ、Ⅳ度血小板減少，伊立替康+順鉑組較常見的不良反應是腹瀉，因此，伊立替康+順鉑方案與依托泊苷+順鉑方案治療初治廣泛期小細胞肺癌療效相似。Zhang等[17]系統回顧了4項評估伊立替康單藥或聯合二線治療小細胞肺癌的臨床試驗，共155例患者入組，其中42例患者達到了CR或PR，反應率為27.1%(41/155)，認為伊立替康作為小細胞肺癌的二線治療方案有效。Morise等[18]回顧分析了2003年至2012年之間57例伊立替康二線治療小細胞肺癌復發的患者，伊立替康60 mg·m-2，d1,8,15，每28 d為1周期，反應率為32%，中位無進展生存時間為2.9個月，中位生存時間為5.3個月。

4.2 伊立替康在非小細胞肺癌中的臨床應用 肺癌患者中約85%為非小細胞肺癌，盡管研究者們在非小細胞肺癌的治療方面做出了很多努力，但是其5 a生存率仍不足5%[19]，伊立替康在一線治療、二線治療、三線治療甚至四線治療非小細胞肺癌中均體現了較高的價值。

Yang等[20]系統回顧了7項隨機對照研究比較包含伊立替康的化療方案與不包含伊立替康的化療方案治療初治Ⅲb或Ⅳ期非小細胞肺癌的療效，結果兩者客觀緩解率、總生存時間、無進展生存時間相似，然而在亞組分析中，亞洲患者與非亞洲患者總生存時間差異有統計學意義，亞洲患者的總生存時間相對非亞洲患者顯著延長，因此推薦包含伊立替康的化療方案為亞洲初治Ⅲb或Ⅳ期非小細胞肺癌患者的一線治療方案。Ikemura等[21]進行了1項Ⅱ期臨床研究評價替吉奧聯合伊立替康治療進展期非小細胞肺癌，共31例患者入組，反應率為6.5%，疾病控制率為58.1%，無進展生存時間為2.8個月，中位生存時間為12.6個月，1 a生存率58%。Matsubara等[22]應用伊立替康單藥三線或四線治療非小細胞肺癌，共32例患者入組，伊立替康80 mg·m-2，d1,8,15，每28 d為1周期，結果6例患者達到PR，疾病控制率為78.1%，中位無進展生存時間為4個月。

5 伊立替康在乳腺癌中的臨床應用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，對于轉移性乳腺癌的治療手段有限，而且療效甚微，因此對于尋求新的治療轉移性乳腺癌的方法迫在眉睫[23]，包含伊立替康在內的化療方案為治療蒽環類或紫杉類藥物治療失敗的轉移性乳腺癌患者提供了新的思路。

Lee等[24]應用伊立替康+卡培他濱方案治療蒽環類或紫杉類藥物治療失敗的轉移性乳腺癌，共36例患者入組，伊立替康80 mg·m-2，d1,8；卡培他濱1 000 mg·m-2，bid，d1～14，每21 d為1周期，客觀緩解率為58.3%，其中3例CR，18例PR，中位無進展生存時間為7.6個月，中位總生存時間為20.0個月，中性粒細胞減少是最常見的不良反應，3例患者出現Ⅲ度腹瀉，3例患者出現Ⅲ度乏力，1例患者出現手足綜合征，認為伊立替康+卡培他濱方案治療蒽環類或紫杉類藥物治療失敗的轉移性乳腺癌療效肯定、不良反應可耐受。Hayashi等[25]進行了1項研究應用伊立替康雙周方案治療18例Her-2陰性的轉移性乳腺癌患者，反應率為5.6%，中位無進展生存時間為3.2個月，中位總生存時間為9.6個月，最主要的不良反應是Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少，沒有治療相關的死亡出現。

6 伊立替康在卵巢癌中的臨床應用

手術治療和以紫杉醇和卡鉑為基礎的化療是卵巢上皮癌的標準治療方案，但是70%的進展期卵巢上皮癌有復發的可能性，對于鉑類和紫杉醇耐藥的卵巢癌，多西他賽和伊立替康作為新的治療方案有著廣泛的前景[26]。

Liu等[27]進行了1項Ⅱ期臨床研究，應用貝伐單抗和伊立替康聯合治療鉑類或紫杉類耐藥的進展期卵巢上皮癌，結果52例患者中，22例患者PR(42.3%)，12例患者SD(23.1%)，18例患者PD(34.6%)，中位無進展生存時間為8.0個月，中位總生存時間為13.8個月，最常見的不良反應是Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少(11.5%)，因此貝伐單抗聯合伊立替康作為鉑類或紫杉類耐藥的進展期卵巢上皮癌的挽救治療安全有效。Tsubamoto等[28]應用伊立替康聯合卡鉑治療卵巢上皮癌，對于鉑類停藥6個月內復發患者，反應率為21%，中位無進展生存時間是3.7個月，而對于鉑類停藥6個月以上復發患者，反應率為52%，中位無進展生存時間為9.1個月，在第1周期中，65%的患者出現Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少，48%的患者出現血小板減少，5%的患者出現發熱性中性粒細胞減少，提示伊立替康聯合卡鉑方案治療有效，但是由于其血液系統毒性，該方案需要進一步驗證其可行性，尤其對于鉑類敏感的患者。

7 伊立替康在宮頸癌中的臨床應用

宮頸癌在我國是常見的惡性腫瘤，主要的治療手段有手術、化療、放療以及近年來新興的新輔助化療，伊立替康的應用顯著提高了宮頸癌治療的有效率和生存時間。

Ohara等[29]應用伊立替康和奈達鉑治療29例宮頸癌復發患者，其中27例鱗癌，2例腺癌，伊立替康60 mg·m-2，d1,8,15，奈達鉑80 mg·m-2，d1，每28 d為1周期，其中有22例(75.9%)患者完成了3周期以上化療，結果為在26例臨床可評價病灶的患者中，7例CR，3例PR，7例SD，9例PD，總反應率為38.5%(10/26)，中位無進展生存時間為7個月，中位總生存時間為11個月，認為伊立替康聯合奈達鉑治療復發宮頸癌有效可行。徐國明[30]回顧分析了82例宮頸癌患者治療情況，其中觀察組38例，對照組44例，對觀察組采用伊立替康聯合奈達鉑方案治療，經過1～3周期后進行子宮癌根治術；對照組患者直接進行根治性子宮切除術，結果顯示，觀察組淋巴結轉移率低于對照組；觀察組總有效率為86.84%，顯著高于對照組的70.45%；觀察組1 a生存率94.7%，高于對照組的72.7%，說明使用伊立替康聯合奈達鉑的新輔助化療方式療效良好，可以提高手術治療效果，為臨床治療提供了新思路。

8 伊立替康在其他惡性腫瘤中的臨床應用

Chaudhary等[31]進行了1項Ⅱ期臨床研究，應用吉西他濱和伊立替康治療轉移性膀胱癌，伊立替康100 mg·m-2，d1,8；吉西他濱 1 000 mg·m-2，d1,8，2例CR，6例PR，4例SD，中位無進展生存時間為8.78個月，中位總生存時間為13.51個月,肯定了吉西他濱聯合伊立替康治療轉移性膀胱癌的療效。Demirci等[32]回顧分析了應用貝伐單抗聯合伊立替康治療的115例Ⅲ或Ⅳ期惡性膠質瘤患者，反應率為39.1%，Ⅲ期和Ⅳ期患者的無進展生存時間均為6個月，中位總生存時間分別為9個月和8個月，和以往的研究相一致，貝伐單抗聯合伊立替康可作為惡性膠質瘤的挽救性治療。Horgan等[33]進行了1項Ⅱ期臨床研究，應用包含伊立替康在內的新輔助治療配合術后舒尼替尼靶向治療局部進展的食管癌患者，中位生存時間為26個月，2 a生存率和3 a生存率分別為52%和35%。因此，伊立替康在其他惡性腫瘤中的應用也具有一定價值。

9 展望

目前，隨著對伊立替康研究的不斷深入，其應用也越來越廣泛，大量多中心、對照研究充分肯定了伊立替康在治療惡性腫瘤中的價值，但是一方面大部分的研究仍然局限于Ⅱ期臨床研究，另一方面，考慮其不良反應的限制，很多應用仍然需要進一步的證實和評估，因此，降低伊立替康不良反應，提高臨床療效，還需要研究的進一步完善。

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南京市科技發展計劃項目(編號：201503013)；南京市衛生局重點項目(編號：ZKX13022)

馬鈺(1990-)，女，碩士在讀，主要從事腫瘤個體化治療的研究。E-mail：m13913871150@163.com

錢曉萍(1965-)，女，博士生導師，主要從事惡性腫瘤耐藥性的研究。E-mail：xiaopingqian@nju.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.030

R979.1；R730.53

A

1673-5412(2016)06-0541-05

2016-04-15)