瘦素介導的信號通路研究新進展

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瘦素介導的信號通路研究新進展

榮小麗，楊建增,王巖*

(吉林大學中日聯誼醫院 科學研究中心,吉林 長春130033)

瘦素是由位于人類染色體(7q 31.3)ob基因編碼的一種分泌型蛋白質通過與瘦素受體結合發揮其生理功能[1]。瘦素是能同時參與幾個系統的增殖和抗凋亡作用的一種多效性的荷爾蒙激素,既往研究認為瘦素具有降低食欲減輕體重，調節脂肪沉積和能量平衡，調節神經內分泌作用，參與機體的免疫應答反應等作用。近年來研究發現瘦素通過介導細胞內某些信號傳導通路發揮促進腫瘤細胞增殖和轉移的作用。本文主要就瘦素對腫瘤細胞的影響和瘦素介導的信號傳導通路作一簡要總結。

1瘦素促進細胞增殖

Wei Wang等[2]研究表明，瘦素能夠促進A549(人肺腺癌細胞系)的增殖，并顯示了瘦素能夠抑制順鉑誘導的人類非小細胞肺癌細胞的凋亡。Nalabolu等[3]報道了在乳腺癌中瘦素和脂聯素相關性，通過體外雌激素敏感試驗證明代謝綜合征和乳腺癌的抑癌基因具有相關性，并首次證明瘦素和脂聯素共同參與了乳腺癌的增殖過程。另外Lai等[4]人研究瘦素在非小細胞肺癌中抗凋亡機制時，發現瘦素通過阻斷ER受體介導的通路促進了A549細胞增殖。Park研究[5]證實瘦素可以加強內皮細胞COX-2 的表達，此過程是通過激活 p38有絲分裂原激酶激活蛋白和PI3K/Akt 通路引起的，進一步通過激活具有瘦素受體依賴性的VGEFR-2進行調節，經瘦素處理的組織能夠增加VGEFR-2的表達，進而促進血管新生。Rajapurohitam實驗也表明了[6]瘦素通過鈣神經素通道和RhoA通路調節，能夠誘導的心肌細胞肥大。

2瘦素介導的信號通路

2.1瘦素與JAK/STAT3信號通路

Qin等[7]描述了槲皮素能夠抑制胃癌MGC-803細胞的增殖，通過JAK-STAT信號通路下調了瘦素、瘦素受體蛋白、瘦素mRNA、瘦素受體mRNA的表達。Wu等研究[8]了脂肪細胞補體相關蛋白(Acrp30)通過AMPK 和JAK/STAT 信號通路調節子宮內膜癌細胞系的SPEC-2表型的改變能夠有效地逆轉瘦素誘導的腫瘤轉移。Li等[9]最新研究證明在惡性腎腫瘤有腎細胞caki-2細胞瘦素的促有絲分裂作用沒有影響其受體表達的改變，但是通過JAK-STAT3 和 ERK1/2信號通路交互抑制作用而引起了腫瘤細胞的增殖。Li等[10]發現瘦素通過激活JAK/STAT3信號通路誘導人髓核細胞細胞周期蛋白d1的表達和增殖，利用新的分子機制解釋了肥胖和椎間盤退行性變的密切聯系。Shang等[11]利用通過瘦素激活的JAK-STAT信號通路恢復了在低氨基酸細胞中減少的11beta-HSD2表達及活性，活化了人胎盤細胞。另外，Ladyman等[12]利用小鼠動物模型研究了在小鼠弓狀核細胞中，注入瘦素后增加了細胞中pSTAT3的活化，在妊娠小鼠中pSTAT3比在非妊娠小鼠中明顯增高，注入瘦素導致了下丘腦中活化的pSTAT5減少。Wang等[13]驗證了瘦素通過促進人乳腺癌細胞系(MCF-7細胞)中的p-STAT3和p-AKT磷酸化，促進了MCF-7細胞的遷移和侵襲能力，同時證明與JAK/STAT 及 PI3K/AKT信號通路上調了MMP-9 和TGF-beta的表達有關。

2.2瘦素與RhoA/LIMK1/Cofilin信號通路

LIMK1(Lim kinase1,lim激酶1)可以使絲切因子(Cofilin)磷酸化,從而逆轉Cofilin誘導的肌動蛋白解聚[14]。Ratke等[15]研究瘦素誘導可使結腸癌細胞中LIMK1/Cofilin磷酸化水平增加，細胞遷移實驗顯示LIMK1參與瘦素誘導的細胞遷移。Li等[16]在NP(Nucleus pulposus cells,髓核細胞)中瘦素通過激活RhoA/ROCK 通路能引起細胞骨架重構，張力絲形成，LIMK1和cofilin2的磷酸化。骨關節炎(Osteoarthritis,OA)是常見的骨關節退行性變疾病之一，Liang等[17]用10 ng/ml瘦素激活OA蛋白,進一步誘導RhoA-ROCK信號通路激活。實驗結果顯示瘦素不僅能在轉錄和翻譯水平上調節LIMKI和Cofiin蛋白含量，也能直接激活OA軟骨細胞內的LIMKI蛋白、抑制Cofilin蛋白活性。小劑量的瘦素作用于體外培養的OA軟骨細胞時，不會引起細胞迅速調亡。瘦素刺激OA軟骨細胞較長時間后細胞內的F-actin表達量及熒光強度都明顯的增強,.引起了細胞骨架的重排。此外，還有Harrod等[18]研究了異常的瘦素為了維持子宮肌層的收縮功能而增加了Rho激酶的表達和作用。zeidan等[19]報道,小鼠血管平滑肌細胞在瘦素刺激誘導之后肌動蛋白微絲(actin)顯著增加，并且細胞明顯比原來的細胞肥大,此過程是通過細胞骨架一調節RhoA/LIMKI/Cofilin信號通路而實現的。

2.3瘦素與MAPK/ERK信號通路

分裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一組激酶，它不但能夠控制細胞的分化、增殖、和凋亡過程，還包含一些信號分子如細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)和 P38[20,21]。Will等[22]研究證明MAPK信號通道在細胞的增殖及凋亡等活動中發揮著重要的調節作用，瘦素和脂聯素可能逆轉肌細胞的生長,與p44/42 MAPK信號和配體受體基因表達改變有關。除此之外，Chen等研究[23]瘦素誘導的p38 MAPK通路參與了高糖誘導的細胞毒性、細胞增殖、凋亡和MMP在H9c2心肌細胞中的消散。Moreira等研究表明[24]瘦素是卵母細胞成熟和卵泡發育的重要調節因子，瘦素在卵巢中通過激活MAPK通路，可能是引發卵母細胞發育的重要因素。Liang等研究[25]了瘦素在脂多糖誘導的胸腺細胞凋亡中的調節作用，進一步解釋了瘦素在免疫系統中發揮的作用，為一些由胸腺萎縮引起的創傷、感染休克、器官衰竭、自身免疫病等提供了新的治療方法。

2.4瘦素與PI3K/Akt/mTOR信號通路

Beccari等發現[26]瘦素信號可以成為癌癥治療新的選擇方法,尤其是在過渡肥胖的患者中。Wang等[27]研究了瘦素在結腸癌中的調控作用，在108名患者中檢查了瘦素及其受體的表達情況，結果顯示瘦素及其受體的表達與T期，TNM期，淋巴結轉移和遠處轉移有著緊密的聯系，并且與 p-mTOR,p-70S6 kinase,p-Akt表達正相關。說明瘦素能夠通過調節PI3K/Akt/ mTOR通路刺激HCT-116結腸癌細胞的增值和抑制其凋亡。

3結語

綜上所述，瘦素及其介導的信號轉導通路具有促進腫瘤細胞增殖和轉移的作用。隨著對瘦素及其介導的信號轉導通路的深入研究，探尋其與腫瘤發生發展的內在聯系，尋求有效的化學藥物或基因藥物抑制或切斷瘦素介導的信號通路，將為預防腫瘤發生和控制腫瘤發展奠定實驗基礎。

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(收稿日期：2015-07-15)

作者簡介：榮小麗，女，碩士在讀，主要研究臨床檢驗診斷學分子生物方向。

文章編號：1007-4287(2016)02-0329-03

*通訊作者

基金項目：國家自然科學基金30772488;國家自然科學基金81172000