帕金森病治療的藥物選擇綜述

李 明，李秀池，肖召安

（重慶市開縣人民醫院，重慶 405400）

帕金森病治療的藥物選擇綜述

李 明，李秀池，肖召安

（重慶市開縣人民醫院，重慶 405400）

目的 為帕金森病治療藥物的選用提供參考。方法 通過查閱文獻，就治療帕金森病各種藥物的選擇及療效差異進行綜述。結果與結論 治療帕金森病的藥物在品種開發、劑型優化、聯合用藥、治療方案等方面已獲得較好的研究。

帕金森??；藥物治療；不良反應

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是僅次于阿爾茨海默病最常見的神經變性疾病，是一種慢性進展性疾病，60歲以上老年人患病率約為1%。其主要病理特征為黑質－紋狀體多巴胺能神經元進行性變性、死亡，并出現路易小體。早期主要為多巴胺缺失引發的神經化學異常，隨著病情的進展，影響非多巴胺能神經腦區，引發一系列運動及非運動障礙。目前雖無有效的治療可終止神經變性過程，但藥物治療能改善患者的生活質量。研究發現，帕金森病早期的疾病進展速度快于晚期，帕金森病較早診斷的成年患者生存期明顯長于較晚診斷者[1]。目前，帕金森病的主要治療仍為多巴胺替代治療，雖有幾種具有神經修飾作用的藥物，但尚未建立疾病修飾或神經保護療法[2－3]。筆者現就治療帕金森病運動及非運動癥狀的藥物選擇進行綜述。

1 運動癥狀的藥物治療

1．1 左旋多巴

左旋多巴（L－Dopa）早期治療帕金森病可大幅改善病變殼核神經元的代謝功能，明顯改善患者的癥狀，在開始使用的3～5年內療效較好，但長期服藥后可能出現“開關現象”“左旋多巴恐懼”。臨床常采用聯合用藥方式來減少不良反應，但隨著時間的延長，不良反應仍會增加。多項體外動物試驗研究顯示，左旋多巴對多巴胺神經元存在毒性，但未發現對黑質多巴胺(DA)能神經元有毒性作用。故臨床醫師在治療帕金森病時應慎重考慮利弊關系，根據患者的年齡、工作性質、疾病類型等具體情況選擇治療方案，一般年輕患者可適當推遲使用，老年患者因對多巴胺受體(DR)激動劑的耐受較差可早期選用，但宜從小劑量開始[4－7]。

1．2 多巴胺受體激動劑

多中心臨床研究表明，左旋多巴可極大地改變帕金森病患者的癥狀，而且對僵硬、嗜睡、水腫、幻覺及沖動控制障礙風險明顯小于多巴胺受體激動劑。然而對于早發性帕金森病，多巴胺受體激動劑也較有效，其引發的多巴胺能運動障礙相對于左旋多巴較少，特別是較少引起多動。由于早發帕金森病為多動的危險因素，根據《中國帕金森病治療指南》指導，對年齡小于60歲且不伴智能減退的患者，首選非麥角堿類多巴胺受體激動劑治療。有隨機雙盲研究發現，多巴胺受體激動劑早期隨時間的推移，其多巴胺作用逐漸減弱，一般10年左右消失[8－9]。但多巴胺受體激動劑仍存在一些缺陷，如單用時控制帕金森病癥狀的療效不如左旋多巴，且不良反應的總發生率達40%～60%，費用也較高。

1．3 單胺氧化酶抑制劑

如運動癥狀較輕微，在使用更有效的多巴胺受體激動劑或左旋多巴時，可聯用單胺氧化酶抑制劑，如司來吉蘭或雷沙吉蘭。雷沙吉蘭能延緩帕金森病患者的病情進展，沙芬酰胺也顯示出相同的作用[10－11]。Meta分析顯示，該類藥品可改善較小的癥狀。有報道認為，雷沙吉蘭還有潛在的疾病修飾作用，但未得到更多臨床試驗的證實[12]?？傊?，對早期帕金森病患者司來吉蘭或雷沙吉蘭具有良好的治療作用，可改善運動癥狀，延長左旋多巴使用時間；對中、晚期帕金森病患者，司來吉蘭或雷沙吉蘭與左旋多巴合用可減少左旋多巴的用量，減輕運動癥狀，改善癥狀波動，具有潛在的神經保護作用。

1．4 抗膽堿藥物

2003年，Cochrane評價9個不同研究發現，相比安慰劑，抗膽堿能藥物能改善帕金森病的運動癥狀。然而，震顫作為帕金森病的特征性癥狀，抗膽堿藥物對其治療作用較有限[13]。過燕萍等[14]的研究發現，抗膽堿治療對帕金森病患者的認知功能有損害，但該損害可逆。

1．5 金剛烷胺

金剛烷胺對帕金森病的治療作用尚存爭議。有研究認為，金剛烷胺對帕金森病的治療作用依據不足[15]，但國際帕金森病及運動障礙疾病協會和歐洲神經病學會聯合會認為，單獨或聯合使用金剛烷胺可能對帕金森病癥狀有效[16]。其主要作用機制為促進神經末梢釋放多巴胺并減少其再攝取[17]。

1．6 其他

有研究表明，β－受體阻滯劑(如普萘洛爾)對震顫有改善作用[18]，而氯氮平則對可引發功能障礙的震顫和其他藥物無效的震顫可能有用[19]。

2 運動波動癥狀的藥物治療

2．1 劑末現象

PCCPL管件安裝承插口間隙：在管道基礎均勻的直線段安裝空隙控制在25 mm，允許偏差 （-10 mm,+5 mm），當管道基礎不均勻時，最大允許間隙為25 mm。當接口有轉角，最小間隙≥10 mm，同時要滿足接口打壓試驗合格。如果不滿足上述條件，相鄰管件拆除重裝。

針對關期的治療一般包括增加多巴胺能藥物劑量或其他多巴胺能藥物，將左旋多巴劑量分為較小的劑量，但給藥頻率增加（左旋多巴碎片法），加用兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑（COMTIs）。但1項臨床研究[20]提示，司來吉蘭和恩他卡朋在改善關期的治療上并無明顯差異。同時發現，相對于左旋多巴碎片法，左旋多巴聯合恩他卡朋在減少關期及運動障礙方面并無明顯差異。大規模的臨床研究證實，司來吉蘭在減少關期治療上與恩他卡朋相比并無差異，但隨后的研究發現，恩他卡朋聯合司來吉蘭改善關期嚴重的運動癥狀效果優于單用恩卡他卡朋。相對于安慰劑，COMTIs類藥物恩他卡朋及托卡朋均可有效減少關期，且有相似的不良反應，如惡心、腹瀉、體位性低血壓及多動。雖尚無直接研究對比這2種藥物的療效，但1項隨機雙盲研究發現，將恩他卡朋替換成托卡朋后，患者運動障礙改善作用更佳。但托卡朋可引起致命性肝損傷，故需監測肝功能[21]。

左旋多巴聯合多巴胺受體激動劑如普拉克索、羅匹尼羅及其衍生物和(或)皮下埋羅替戈?。?4 h持續釋放）與安慰劑相比可減少關期癥狀，而羅匹尼羅緩釋制劑更有效，與普通劑型相比，可減少關期癥狀時間超過20%[22]。皮下使用阿撲嗎啡能迅速改善患者關期癥狀，雖可增加多動癥狀，但持續使用能明顯改善患者關期癥狀[23]。

研究發現，左旋多巴－卡比多巴控釋制劑與立即釋放制劑相比，并不能減少關期癥狀，其緩釋制劑卻能減少關期時間[24]。

2．2 異動癥

輕度無影響的運動障礙不必處理，減少多巴胺能藥物可降低異動癥的發生，但常使震顫麻痹癥狀加重。金剛烷胺是常用的用于減少持續且嚴重的異動癥癥狀藥物[25]。研究采用氯氮平治療異動癥患者42例12周后，UPDRS－Ⅳa評分相對基線顯著下降，總有效率為80．9%，顯示也可改善異動癥狀[26]。左旋多巴－卡比多巴腸凝膠在將來主要用于治療異動癥，針對于這項治療的研究正在進行[27]。

通常，由左旋多巴失效引起的運動癥狀，在一定程度上，當1種藥物效果較差時，可聯合使用1種以上的替代治療藥物，有時可增加到3～4種不同類型的藥物。金剛烷胺可有效地減少異動癥狀，且可在較長時間內維持治療，盡管存在一定耐藥性。定期重新評估當前的治療效果非常重要，且需要對各種藥物均進行評估。由于其不可靠的藥代動力學，雖不經常使用左旋多巴－卡比多巴控釋劑，但對于夜間癥狀較突出的患者睡前口服該制劑可較好地控制癥狀。左旋多巴－卡比多巴腸凝膠對控制運動波動癥狀較有前途[28]。

3 不良反應

3．1 惡心

惡心是較常見的不良反應，通?？赏ㄟ^減少多巴胺能治療量或藥物隨食物一同服用來減輕惡心反應。但長期采用這種服藥方式，食物在胃的排空可能受到影響，而食物中的蛋白質可干擾左旋多巴的吸收。多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴及芐絲肼可抑制外周左旋多巴轉變為多巴胺，故在使用左旋多巴30 min前口服卡比多巴可減少左旋多巴誘導的惡心。外周多巴胺D2受體激動劑多潘立酮可減少多巴胺能藥物引起的惡心。胃復安、奮乃靜及異丙嗪雖可減少惡心，但可加重帕金森病的癥狀，應避免使用。

3．2 沖動控制障礙

沖動控制障礙常由使用多巴胺受體激動劑引發，有強迫癥、沖動人格及成癮行為病史的患者患沖動控制障礙的可能更大。一旦考慮沖動控制障礙由多巴胺受體激動劑引發，則應減量或停用相關多巴胺受體激動劑，可通過增加左旋多巴來減輕癥狀。撤藥癥狀包括焦慮、抑郁、疲勞、疼痛、直立性低血壓及藥物渴求。唑尼沙胺可顯著減少沖動行為及由于多巴胺能藥物減少引發的難治性沖動，金剛烷胺可改善由于多巴胺受體激動劑減少或撤退引發的病理性賭博狀態[29]。

3．3 精神癥狀

幻覺常是帕金森病晚期常見的癥狀，常由帕金森病藥物引發。由于其他神經鎮靜藥物可加重帕金森病癥狀，氯氮平及喹硫平常被用于治療帕金森病的精神癥狀。通常首先使用喹硫平，因為氯氮平可減少白細胞數，需監測血液。1項二期臨床試驗證實，奧氮平可有效控制幻覺，但可加重運動癥狀，故另一二期臨床試驗被迫中止。而相似的運動癥狀惡化也出現在利培酮及阿立哌唑中[30]。

4 結語

綜上所述，治療帕金森病的藥物在品種開發、劑型優化、聯合用藥、治療方案等方面已獲得了較好的研究，且藥物治療后引起的副作用也有適宜的藥物控制。

[1]Tarsy D．Treatment of Parkinson disease：a 64－year－old man with motor complications of advanced Parkinson disease[J]．JAMA，2012，307（21）：2 305－2 314．

[2]Aldakheel A，Kalia LV，Lang AE．Pathogenesis－targeted，disease－modifying therapies in Parkinson disease[J]．Neurotherapeutics，2014，11（1）：6－23．

[3]陳海波，蘇 聞．近年來帕金森病藥物臨床試驗的啟示[J]．中華神經科雜志，2011，44（12）：801－804．

[4]王冬梅，馮 潔，海靜如．帕金森病藥物治療的研究進展[J]．華西藥學雜志，2012，27（2）：221－223．

[5]Lipski J，Nistico R，Berretta N，et al．L－dopa：a scapegoat for accelerated neurodegeneration in Parkinson′s disease[J]．Prog Neurobiol，2011，94（4）：389－407．

[6]陳生弟，周海燕．應全方位關注帕金森病的診斷和治療[J]．中華神經科雜志，2013，46（10）：649－650．

[7]周萍萍，夏彩秋．帕金森病的復方左旋多巴治療體會[J]．家庭心理醫生，2014，10（1）：97．

[8]Katzenschlager R，Head J，Schrag A，et al．Fourteen－year final report of the randomized PDRG－UK trial comparing 3 initial treatments in PD[J]．Neurology，2008，71（7）：474－480．

[9]Parkinson Study Group CALM Cohort Investigators．Long－term effect of initiating pramipexole vs levodopa in early Parkinson disease[J]．Arch Neurol，2009，66（5）：563－570．

[10]楊臻崢．單胺氧化酶B抑制劑safinamide有望成為治療帕金森病的特效藥[J]．藥學進展，2011，35（1）：22．

[11]楊晶晶，梁戰華．帕金森病凍結步態治療的研究進展[J]．臨床神經病學雜志，2015，28（6）：78－79．

[12]IvesNJ，StoweRL，MarroJ，etal．MonoamineoxidasetypeBinhibitors in early Parkinson′s disease：meta－analysis of 17 randomised trials involving3525patients[J]．BMJ，2004，329（7466）：593．

[13]Ferreira JJ，Katzenschlager R，Bloem BR，et al．Summary of the recommendations of the EFNS／MDS－ES review on therapeutic management of Parkinson′s disease[J]．Eur J Neurol，2013，20（1）：5－15．

[14]過燕萍，李樂加．抗膽堿治療對帕金森病病人認知功能的影響[J]．中風與神經疾病雜志，1998，15（1）：43－45．

[15]Crosby N，Deane KH，Clarke CE．Amantadine in Parkinson′s disease[J]．Cochrane Database Syst Rev，2003（1）：CD003468．

[16]Fox SH，Katzenschlager R，Lim SY，et al．The Movement Disorder Society Evidence－Based Medicine Review Update：Treatments for the motor symptoms of Parkinson′s disease[J]．Mov Disord，2011，26（suppl 3）：S2－S41．

[17]趙桂宏，白向榮，李曉玲，等．金剛烷胺治療帕金森病的有效性和安全性評價[J]．中國藥學，2011，46（23）：1 847－1 850．

[18]Foster NL，Newman RP，LeWitt PA，et al．Peripheral β－adrenergic blockade treatment of parkinsonian tremor[J]．Ann Neurol，1984，16（4）：505－508．

[19]Friedman JH，Koller WC，Lannon MC，et al．Benztropine vs clozapine for the treatment of tremor in Parkinson′s disease[J]．Neurology，1997，48（4）：1 077－1 081．

[20]Stocchi F，Rabey JM．Effect of rasagiline as adjunct therapy to levodopa on severity of OFF in Parkinson′s disease[J]．Eur J Neurol，2011，18（12）：1 373－1 378．

[21]Entacapone to Tolcapone Switch Study Investigators．Entacapone to tolcapone switch：Multicenter，double－blind，randomized，active－controlled trial in advanced Parkinson′s disease[J]．Mov Disord，2007，22（1）：14－19．

[22]Stocchi F，Giorgi L，Hunter B，et al．PREPARED：Comparison of prolonged and immediate release ropinirole in advanced Parkinson′s disease[J]．Mov Disord，2011，26（7）：1 259－1 265．

[23]Garcia Ruiz PJ，Sesar Ignacio A，Ares Pensado B，et al．Efficacy of long－term continuous subcutaneous apomorphine infusion in advancedParkinson′s disease with motor fluctuations：a multicenter study[J]．Mov Disord，2008，23（8）：1 130－1 136．

[24]Hauser RA，Hsu A，Kell S，et al．Extended－release carbidopalevodopa（IPX066） compared withimmediate－release carbidopa－levodopa in patients with Parkinson′s disease and motor fluctuations：a phase 3 randomised，double－blind trial[J]．Lancet Neurol，2013，12（4）：346－356．

[25]崔群力．金剛烷胺治療帕金森病異動癥的療效觀察[J]．中風與神經疾病雜志，2014，31（9）：835－837．

[26]崔群力．氯氮平治療帕金森病異動癥的療效觀察[J]．中國實用神經疾病雜志，2014，17（15）：16－18．

[27]Khan TS．Off spells and dyskinesias：pharmacologic management of motor complications[J]．Cleve Clin J Med，2012，79（suppl 2）：S8－S13．

[28]Ory－Magne F，Corvol JC，Azulay JP，et al．Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease：the AMANDYSK trial[J]．Neurology，2014，82（4）：300－307．

[29]Pondal M，Marras C，Miyasaki J，et al．Clinical features of dopamine agonist withdrawal syndrome in a movement disorders clinic[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（2）：130－135．

[30]Seppi K，Weintraub D，Coelho M，et al．The Movement Disorder Society Evidence－Based Medicine Review Update：Treatments for the non－motor symptoms of Parkinson′s disease[J]．Mov Disord，2011，26（suppl 3）：S42－S80．

Selection of Pharmacological Treatment for Parkinson Disease

Li Ming，Li Xiuchi，Xiao Zhaoan
（Kaixian People′s Hospital，Chongqing，China 405400）

Objective To provide reference for the treatment of Parkinson′s disease．M ethods By consulting the literature，the treatment of Parkinson′s disease with various drug selection and efficacy differences were summarized，summed up and summarized．Results and Conclusion The treatment of Parkinson′s disease has been well studied in the aspects of variety development，formulation optimization，combination therapy and treatment．

Parkinson′s disease；drug therapy；adverse reactions

R971＋．5

A

1006－4931(2016)10－0094－03

李明，女，主管藥師，研究方向為藥理學，（電子信箱）254853192＠qq．com；李秀池，女，大學本科，副主任藥師，研究方向為藥理學，本文通訊作者，（電子信箱）407847309＠qq．com。

2016－01－22；

2016－02－11)