難治性鮮紅斑痣的治療進展

殷榮 高琳 王剛

710032西安，第四軍醫大學西京皮膚醫院

難治性鮮紅斑痣的治療進展

殷榮 高琳 王剛

710032西安，第四軍醫大學西京皮膚醫院

鮮紅斑痣（PWS）是一種常見的先天血管畸形，隨著患者的年齡增長，顏色逐漸加深，皮損增厚甚至形成結節。脈沖染料激光（PDL）利用選擇性光熱作用原理治療PWS，是臨床治療的標準方法。然而，對于部分難治性PWS，單純PDL治療很難達到理想的效果，甚至根本沒有作用。針對其現狀，本文對增厚及結節形成的這類難治性PWS的多種治療方法進行了概述，為臨床治療提供一些參考依據。

葡萄酒色痣；激光療法；光化學療法；血管生成抑制劑；強脈沖光

鮮紅斑痣（port wine stain，PWS）是一種常見的先天性血管畸形，有研究報道，GNAQ體細胞基因發生突變可能參與PWS的發生發展［1］。臨床上，PWS嬰幼兒期表現為粉紅色斑片，隨年齡增長，顏色變為深紅色或紫色，如果不接受正規的激光治療，20%的患者病變區會增厚畸形，甚至形成丘疹或結節［2］。病理上表現為真皮乳頭層及中間網狀層毛細血管及后微靜脈進行性擴張，其中結節組織的病理類型主要分為動靜脈畸形、化膿性肉芽腫、血管瘤樣增生等［3］。68%PWS患者皮損沿三叉神經分布，嚴重影響美觀。脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）利用選擇性光熱作用原理治療PWS，是治療PWS的金標準。然而，對于已發生增厚及結節形成的PWS，單純PDL治療效果欠佳，可能與以下因素有關［4］：①患者年齡較大，皮損面積＞40 cm2；②皮損位于面部中心；③皮膚厚度增加；④血管深度＞400 μm及直徑＜20 μm。隨著PWS病變發展、皮損組織結構改變以及血管調節機制異常，逐漸形成紫紅、增厚，甚至形成結節，這部分難治性PWS給臨床治療帶來了巨大的挑戰。由于傳統的脈沖染料激光不足以完全應對，因而陸續出現了一些新的治療策略。

一、激光治療方法

1.PDL：是目前治療PWS的金標準，但577 nm、585 nm波長的PDL在組織中作用深度較淺，對增厚及病變較深的組織無法達到最佳清除效果。隨著技術的發展，PDL波長從577、585 nm增加到595 nm，以實現更深的血管穿透作用，從而提高難治性PWS的治療效果。臨床上595 nm PDL治療粉紅型及紫紅型PWS療效確定，而對發生增厚及形成結節的PWS皮損雖有所減退、變淡，但難以達到完全消退，治療效果不理想［5］。根據選擇性光熱作用原理，增加波長可以提高穿透深度，適當擴大光斑大小也可以提高激光的穿透深度，延長脈寬可以增加對管徑較粗血管的作用，因此，脈寬和光斑直徑可調的PDL激光系統已用在臨床。研究表明，應用多脈寬治療PDL抵抗及血管直徑不同的PWS很有效，如增加脈寬可有效提高PWS的清除效果，對部分深紫、增厚的PWS治療有效，然而對于直徑小于20 μm的血管作用欠佳［6］。

雖然通過增加脈寬可以增強管徑較大血管的治療效果，但需要應用更高的激光能量［7］，而在治療中又要求在增加能量的同時，不增加對表皮的損傷，表皮冷卻技術的出現解決了這個問題，它已經廣泛應用于預防表皮非選擇性熱損傷，并且很大程度上減輕了患者的疼痛度和不舒適感［8］。

2.翠綠寶石激光（alexandrite laser，755 nm）：目前認為翠綠寶石激光聯合PDL治療，對難治性及增厚結節型PWS病變有效。755 nm激光可以使穿透深度增加50%～75%，但長波長激光的副作用風險也隨之增高，如色素改變和萎縮性瘢痕生成等［9］。使用755 nm激光聯合PDL對3個增生的PWS皮損進行治療，結果顯示，兩者同時治療比交替治療效果更好，并且副反應較輕［10］。然而其對于增厚難治性PWS的確切療效還有待進一步研究。

3.摻釹釔鋁石榴石激光（1 064 nm，Nd:YAG）：Nd:YAG 可以更好地減少光的散射和黑色素的吸收，對治療深紫、增厚結節型PWS有應用前景。Nd:YAG激光長波長的凝固效果可以深達5～6 mm，直接作用于深部血管組織，遠大于脈沖染料激光2 mm的最大穿透深度［11-12］。1 064 nm與532 nm激光治療伴有結節增生的鮮紅斑痣比較，1 064 nm激光治療后病變消退的速度明顯更快［13］。但是，由于這個波長需要更高的能量才能使紅細胞熱凝固，所以瘢痕的發生率相對提高。Liu等［14］用1 064 nm Nd:YAG 激光治療 20例，16例治療有效，但有8例出現色素改變和瘢痕形成。所以，明顯的副作用限制了Nd:YAG在治療中的應用。因此，有學者認為首先用PDL（595 nm）治療可誘導血紅蛋白向吸收峰為1 064 nm的高鐵血紅蛋白轉變，通過協同作用減少Nd:YAG激光治療時所需的能量，從而減少對旁組織的損傷，降低副反應發生率。Nd:YAG聯合PDL（585 nm/595 nm）雙重激光治療增厚及難治性PWS，治療效果均較單獨治療時有所提高，并且副作用較小，偶有瘢痕及色素改變［15］。在各類型鮮紅斑痣治療中，聯合585 nm PDL及Nd：YAG兩種激光治療，各型顯效率分別為：粉紅型90.70%，紫紅型30.0%，增厚型34.62%［16］。這種雙波長的協同作用對治療以PWS為靶向的血管系統更加有效，并且副反應相對少，在增厚結節型PWS治療中是一種值得推廣的臨床方案。

4.點陣激光聯合PDL：點陣激光是利用窄波強光在皮膚內造成垂直傷口的組織燒灼損傷。其治療原理是通過直接物理損傷破壞血管及細胞外基質，或者通過治療區炎癥反應釋放的細胞因子，破壞PWS血管網，從而重塑表皮和真皮。對2例增厚伴有結節生成PWS行PDL（595 nm）合并摻鉺釔鋁石榴石激光器（Er:YAG 2 940 nm）激光治療的初步結果表明，可以明顯使病變部位皮膚變薄，顏色變淡［17］。另有報道采用CO2激光磨削術，對治療增厚及結節形成的PWS安全有效［18］。未來的治療模式可能是結合多脈寬多波長的剝脫式激光治療，這種方法可能成為早期治療并防止PWS病損增生增厚的重要手段。

二、其他治療方法

盡管激光技術和治療手段有了很大的進展，但仍有大部分PWS病變增厚甚至形成結節的患者激光治療后效果欠佳。新的治療方法也在不斷的探索中，例如，強脈沖光（IPL）、光動力療法（PDT）、手術、激光聯合血管生成抑制劑、改變PWS血管系統中血流動力學等。

1.IPL：增厚形成結節的PWS皮損因其組織結構特點，除了需要激光有更深的穿透深度，還需要更多類型的脈寬作用于不同管徑的血管，從而提高治療效果。IPL是一種不相干光源產生500～1 200 nm范圍波長的光，從而實現一定光譜寬度的特異性。目前IPL系統可以實現脈寬及能量的調節，這個特性使其可以應用在不同深度及直徑的血管及難治性PWS的治療中［19］。盡管IPL可以減輕病變，但主要是有效地去除粉紅色或紅色PWS皮損［20］，有個別研究認為其對PDL抵抗的PWS有較好的治療效果［21］。因此，很多學者通過嘗試IPL和PDL的聯合應用，發現這種治療方案可以提高增厚結節型PWS的治療效果。但是，比較IPL和PDL的療效時發現，PDL 的臨床效果更確切［22］。肖和等［23］通過 IPL 聯合連續Nd:YAG激光治療5例伴有疣狀增生的PWS患兒5次后，皮損消退明顯且無明顯瘢痕形成。目前認為，IPL聯合PDL治療紫紅型和增厚型PWS療效可靠，不良反應較少［24］。

2.PDT：PDT是在有氧的條件下，用特定波長激光激發光敏劑，產生單線態氧及其他活性氧（ROS）物質，引起光化學-生物反應，對細胞成分造成損傷，最終導致細胞死亡。PDT對血管的作用表現在內皮損傷、血管收縮、血栓形成、血液瘀滯及血管閉塞。理論上PDT誘導的血管損傷可以提高對PWS的治療效果，而且PDT治療具有血管靶向作用，治療中表皮很少或基本沒有光敏劑存在，因此避免了表皮的非選擇性損傷，從而降低了副反應的發生并提高了難治性 PWS 的療效［25］。

我國學者歷時20年對1 949例PWS進行了統計，結果表明，靜脈注射光敏劑后，用磷酸氧鈦鉀（KTP，532 nm）激光進行照射治療，對各型PWS均有一定療效，治療后皮損顏色明顯變淡或消退，僅發生短時間的皮膚光敏反應［26］。另有研究表明，PDT的治療效果等價甚至高于PDL，成人中PDT有效率和近完全清除率均高于PDL；分析PWS形態學療效時，對粉色較平的病變PDT和PDL治療效果沒有統計學差異，但對紫色較平的病變PDT更為有效［27］。雖然PDT是一個好的治療方法，但是也有其局限性。PDT治療不僅要求病變組織內有足夠濃度的光敏劑及氧含量，而且要求有與光敏劑最大吸收波長相匹配的激發光源。由于目前所用光敏劑在體內代謝較慢，患者會出現光敏反應，治療后需避光4周左右，因此對新型光敏劑的研發提出了更高的要求。目前認為PDT與PDL聯合治療，可以提高臨床治療效果。

在臨床試驗中，PDT治療采用苯并卟啉衍生物作為光敏劑，用576 nm激光激發聯合PDL（585 nm）治療，比PDT或PDL單一治療的安全性及治療效果要高［28］。作者認為，先用PDT對血管壁造成損傷，再用PDL加強血管的破壞，可以減少治療所需的光劑量，從而減少副反應的發生。然而，PDTPDL的聯合治療在臨床效果及安全性上還有待進一步循證醫學研究。

3.外科手術治療：楊建申等［29］對皮損增厚及變形較嚴重的病變采取手術與激光聯合治療，取得了良好的效果。如采用面頸部皮膚擴張術治療面頰部增厚型鮮紅斑痣，以及采用980 nm半導體激光治療PWS增生性結節及小面積血管瘤，1次治療就可以達到很好的效果。另外，對于面積較大、畸形嚴重、結節較多的皮損可以采取手術切除后植皮治療。

4.血管生成抑制劑：血管再生及重塑是限制PWS治療效果的重要因素，血管抑制劑與激光治療聯合可以加強PWS的治療效果。研究發現，在嚙齒類動物中局部外用雷帕霉素（rapamycin），通過抑制 AKT/mTOR/P70S6K 途徑［30］，或局部外用阿莫替尼（axitinib）抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）的活化，可抑制PDL治療后血管的再生［31］。臨床研究認為，雷帕霉素可以抑制內皮干細胞再生，從而抑制PDL損傷血管的修復，如再聯合激光治療，可以增加其療效［32］。有研究顯示，PDL聯合咪喹莫特可使紅斑和色素減輕［33］，并且在治療紫紅型、肥厚型PWS中作用顯著［34］。

5.改變PWS血管系統中血流動力學［35］：有文獻報道，通過改變PWS脈管系統的血流動力學，可增加光誘導損傷的易感性，如低壓及真空誘導的血管舒張，可增加血管直徑及血容量，同時縮小血管深度。分析11例對PDL治療無效的患者發現，在595 nm PDL治療中利用低壓方式，將近50%患者療效有所增加。另外，特定位點藥物-激光療法（site-specific pharmaco-laser therapy，SSPLT）是利用藥物調節血流動力學反應，使血管完全阻塞，從而使皮膚顏色變淡，達到治療目的。SSPLT仍處于發展階段，對于治療增生型及一些難治的PWS具有重要意義。

三、結論

本文概述了難治性PWS多種治療方法，為臨床治療提供一些參考依據。雖然激光技術在不斷地發展創新，人們對難治性PWS的機制也有了更深入的了解，但由于皮損組織學特性、激光治療后的血管再生以及光作用深度的限制，仍有大量皮損增厚畸形的PWS患者用現有的治療方法不能完全清除病變組織。新的治療方法及方式，如IPL、PDT、點陣激光、多種激光聯合治療及應用免疫調節劑、抗血管再生治療、低壓設備輔助治療以及SSPLT等方法有待進一步研究。同時，應進一步探究PWS的發生發展機制，為PWS的治療提供新思路、新方法，給PWS患者帶來新希望。

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Treatment of intractable port-wine stains

Yin Rong,Gao Lin,Wang Gang

Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Port-wine stains（PWS）are a common congenital capillary malformation.The lesions of PWS appear to gradually darken in color and thicken with age,and even progress into nodules in late stage.Based on the principles of selective photothermolysis,pulsed dye laser （PDL）has become a standard treatment for PWS.However,for some intractable PWS,single PDL treatment shows unsatisfactory and even no effects.Considering this state,the authors summarize multiple treatment strategies for intractable PWS with thick or nodular lesions,providing a reference for their treatment.

Port-wine stain;Laser therapy;Photochemotherapy;Angiogenesis inhibitors;Intense pulsed light

Wang Gang,Email:xjwgang@fmmu.edu.cn

王剛，Email：xjwgang@fmmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.022

2015-07-09）

（本文編輯：顏艷）