中晚期非小細胞肺癌聯合治療研究進展

趙鐸，高寶安

(三峽大學呼吸疾病研究所 宜昌市中心人民醫院呼吸內科，湖北 宜昌 443000)

中晚期非小細胞肺癌聯合治療研究進展

趙鐸，高寶安

(三峽大學呼吸疾病研究所 宜昌市中心人民醫院呼吸內科，湖北 宜昌 443000)

非小細胞肺癌是肺癌中最常見的組織學類型，大多數患者在確診時已發展至中晚期，失去了最佳手術時機。傳統的放化療是非小細胞肺癌治療的基石；分子靶向治療則為敏感基因突變的患者帶來了革命性的突破；免疫治療、介入治療、放射性粒子植入和中醫藥愈來愈成為非小細胞肺癌治療的新興力量。每種治療方法各具特色，但各自也存在明顯的局限性。近年來，臨床上應用多種聯合手段治療中晚期非小細胞肺癌，帶來近期療效、生活質量尤其是生存質量的顯著提高。本文就化療聯合局部放療、化療聯合細胞免疫治療、化療聯合分子靶向治療、化療聯合放射性粒子植入、含介入的綜合治療、中醫藥聯合化療進行綜述。

非小細胞肺癌；中晚期；聯合治療

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.033

肺癌是呼吸系統最常見的一種惡性腫瘤，在各系統腫瘤中其發病率和病死率均居首位。肺癌可分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)兩大類，非小細胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上。有手術條件的非小細胞肺癌患者仍首選手術治療，但大多數非小細胞肺癌患者在確診時已發展至中晚期，約70%的患者失去外科手術的機會。目前臨床用于中晚期非小細胞肺癌的治療方法主要有以下6種，即化療、放療、分子靶向治療、免疫治療、介入治療和中醫藥治療。每種治療方法各具特色，但各自也存在明顯的局限性。針對每個中晚期非小細胞肺癌患者的具體情況，如何選擇一個科學的治療方案，合理地綜合運用現有各項措施來延長患者生存期并提高生活質量，已成為當今醫學界的重要課題。近年來越來越多的學者著手研究中晚期NSCLC的綜合治療，且取得了一定進展，下面從六個方面進行綜述。

1 化療聯合局部放療

局部晚期非小細胞肺癌(Locally advanced-nonsmall-cell lung cancer，LANSCLC)約占非小細胞肺癌的50%，屬ⅢB/ⅢA期，其中80%以上因局部進展而無法手術切除，易出現遠處轉移[1]。LANSCLC治療的發展先后經歷了單純放療、序貫放化療及目前同步放化療三個階段。腫瘤放射治療協作組(RTOG)9410、西南腫瘤協作組的9504/9019、捷克Zatloukal及法國的NPC9501等針對同步放化療及同步加鞏固或誘導化療的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結果的發表，標志著同步放化療成為多數LANSCLC的標準治療方案[2-4]。同步放化療具有獨特的生物學基礎，不僅在空間、時相上具有協同作用，而且在組織細胞間和分子水平間也具有協同作用[5-6]。

Gillman等[7]完成的美國癌癥和白血病研究B組的CALGB8433試驗，最早證實了聯合化放療在不能手術治療的Ⅲ期非小細胞肺癌治療中的療效?；诖罅垦C醫學研究，2007年美國胸科醫師學會(ACCP)在《非小細胞肺癌臨床診治指南》(第二版)中推薦以鉑類為基礎的同步放化療適合于ⅢA(N2)和ⅢB期的非小細胞肺癌患者[8]。隨著第三代化療藥物問世及新放療技術(三維適行放療、調強放療、質子放療、圖像引導放療及四維放療)不斷涌現，同步放化療方案帶給患者更多的收益。王軼楠等[9]研究發現同期化療能夠有效降低單純放療誘導的局部晚期肺癌外周血VEGF的表達，提示同期化療能夠通過抑制VEGF水平進而降低VEGF相關的腫瘤放射抵抗和放療野外腫瘤的增殖和轉移。然而與單獨放療相比，同步放化療可能帶來更嚴重的并發癥，尤其是放射性食管炎[10]。也許正是由于這些不利因素，多年來同步放化療似乎發展到一個瓶頸狀態。雖然目前許多正在進行的特定突變基因靶向療法和放療結合的臨床試驗并沒有獲得令人鼓舞的結果，但這些研究有助于我們找到最優化的放化療平臺。Komaki等[11]研究發現，將埃羅替尼聯合同步放化療用于治療Ⅲ期非小細胞肺癌，可明顯改善OS，但PFS并無獲益增加。

2 化療聯合細胞免疫治療

在2013年Science雜志公布的年度十大科學突破中，癌癥的免疫治療榮居榜首。肺癌的生物細胞免疫治療在開辟肺癌全新治療模式的同時，也豐富了腫瘤生物免疫治療范圍。樹突狀細胞(Dendritic cells，DC)和細胞因子誘導的殺傷細胞(Cytokine-induced killers, CIK)是腫瘤免疫治療的兩個重要部分。樹突狀細胞(DC)是目前發現的人體內功能最強大的專職抗原提呈細胞，能提取、處理并遞呈不同類型的抗原，能激活初始T淋巴細胞，引發抗原特異性的免疫應答；CIK細胞是人外周血細胞在體外經多種細胞因子共同誘導培養而獲得的一群異質細胞，其表面標記CD3、CD56雙陽性，同時具有T淋巴細胞強大的抗瘤活性與NK細胞的非MHC限制性殺瘤特點[12]。二者聯合培養的DC-CIK細胞具有更強的增殖活性和抗腫瘤活性[13]。

細胞免疫治療可恢復或增強機體的免疫功能，作用于腫瘤微環境，減緩腫瘤生長、侵襲及轉移能力。與傳統化療聯合，可降低化療不良反應，并發揮協同治療效果。張曼等[14]研究了單純化療組(紫杉醇加奈達鉑或多西他賽加奈達鉑)及化療聯合細胞免疫治療組的療效差異。結果顯示治療組和對照組有效率分別為49.26%和37.50%(P＜0.05)，疾病控制率為68.38%和54.41%(P＜0.05)；兩組患者治療前后外周血中表面抗原CD3+、CD8+和自然殺傷細胞所占的比值，差異均有統計學意義(P＜0.05)；患者年齡、腫瘤分期和Karnofsky體能狀況(Karnofsky performance status，KPS)評分是DCs-CIK細胞免疫治療療效的影響因素；治療組患者生活質量優于對照組(P＜0.05)；行DCs-CIK細胞免疫治療的患者中僅有15例患者出現低熱，未見其他的不良反應。

3 化療聯合分子靶向藥物

分子靶向治療(Molecular targeted therapy，MTT)是指針對參與腫瘤發生、發展過程中細胞之間信號傳導途徑進行干擾的治療手段。表皮生長因子受體(EGFR)以及血管內皮生長因子(VEGF)的信號傳導途徑是目前研究最廣泛也是最重要的靶向作用位點。

隨著肺癌靶向治療藥物的深入研究，各種單抗類靶向藥物聯合化療在NSCLC的治療中逐漸嶄露頭角。美國FDA和EMEA已批準以鉑類藥物為基礎的化療方案聯合貝伐單抗可用于晚期非鱗癌型NSCLC患者的一線治療。Reck等[15]比較了貝伐單抗聯合順鉑/吉西他濱與單獨化療在ⅢB/Ⅳ期或復發性非鱗癌且無腦轉移的NSCLC患者中的療效，化療聯合7.5/kg貝伐單抗組、化療聯合15 mg/kg貝伐單抗組及單用化療組的PFS分別為6.7個月(P=0.003)、6.5個月(P=0.003)和6.1個月，有效率(RR)分別為34.1%(P＜0.000 1)、30.4%(P=0.002 3)和20.1%，可見化療聯合貝伐單抗組能明顯提高患者的無進展生存期(PFS)、RR。因有研究顯示肺鱗癌患者應用上述聯合方案易發生嚴重出血，故目前只推薦應用于非鱗NSCLC患者[16]。2014年ASCO年會上的REVEL及SQUIRE臨床研究結果似乎讓我們在NSCLC特別是肺鱗癌患者的治療中看到了新的希望。REVEL研究顯示，與多西他賽單藥相比，作為一種針對VEGF-2的抗血管生成藥物，Ramucirumab聯合多西他賽在晚期NSCLC的二線治療中可顯著延長PFS(4.5個月vs 3.0個月，P＜0.000 1)及OS (10.5個月vs 9.1個月，P=0.023 5)[17]。SQUIRE臨床研究表明，與吉西他濱/順鉑相比，抗EGFR單抗Necitumumab聯合吉西他濱/順鉑(GP)用于晚期肺鱗癌的一線治療可明顯延長PFS(5.7個月vs 5.5個月，P=0.02)及OS(11.5個月vs 9.9個月，P=0.012)[18]。

4 化療聯合放射粒子植入

125I粒子植入治療屬于腫瘤近距離放射治療技術。125I半衰期為60.5 d，在植入瘤體后能持續發射γ射線，時間長達280 d，直接作用于DNA分子鍵，使其發生斷裂而失去增殖能力；另外射線對機體內水分子離解所產生的自由基，可與生物大分子相互作用，引起組織細胞損傷，進而使瘤細胞失去繁殖能力。與普通放療相比，放射性粒子治療腫瘤具有劑量低、作用時間長、局部治療劑量高、易于防護等優勢，且術后并發癥較少[19]。

125I粒子植入術可據患者的具體情況選擇經皮肺穿刺、經支氣管鏡或經胸腔鏡植入粒子。Zhang等[20]報道放射性125I聯合GP方案化療，整體有效率為79.2%，中位生存期為(13.5±1.5)個月，在化療的毒副作用方面與傳統化療相比沒有明顯差異。Zhang等[21]將69個經4～6個周期一線化療但疾病進展的中晚期NSCLC患者隨機分為兩組，分別行CT引導下125I植入聯合二線化療方案和單純二線化療，總體兩年局部控制率分別為39.9%和12.5%(P＜0.05)；1年、3年和中位總生存期聯合治療組是68.7%、20.8%和17.4個月，單純化療組為45.1%、18.7%和11.3個月(P＞0.05)；平均無進展生存時間分別為11個月(79.1%)和7.3個月(18.7%) (P＜0.05)。胸痛緩解率為82.1%(23/28)和30.8%(8/26) (P＜0.05)。而且聯合治療組沒有放射性肺炎、食管炎或危及生命的并發癥。其主要的毒副作用有局部出血、放射性粒子脫落、遷移放射性損傷及氣胸等。

5 含介入治療的綜合治療

近年來，介入治療以其微創、有效、易耐受、并發癥少及可重復性逐步廣泛應用于臨床，而且介入治療在中晚期NSCLC治療中價值越來越顯著。目前中晚期NSCLC介入治療可分為兩大類，即經血管和非血管介入治療。前者主要包括經支氣管動脈灌注化療術(Bronchial arterial infusion，BAI)、經肺動脈灌注化療術、經支氣管動脈肺動脈雙重動脈灌注化療術、經支氣管動脈化療栓塞術(Bronchial arterial chemoembolization，BACE)、經肺動脈化療栓塞術等，其中以BAI、BACE在臨床中應用較多。非血管性介入治療種類繁多，如氣道支架置入、球囊擴張、熱燒灼法(如激光、微波、高頻電刀、氬氣刀等)、冷凍治療、射頻消融治療、經皮穿刺注入硬化劑或化療藥物、光動力療法和氣道腔內近距離放療方法等。

雖然單獨應用某種介入治療方法對提高肺癌患者長期生存率價值有限，但研究表明，含介入治療的綜合治療是提高整體療效的有效途徑。行BAI后雖腫瘤局部的濃度高，但是全身血液藥物濃度較低，對遠處轉移灶及淋巴結的作用不顯著，采用選擇性BAI加全身化療的方法，在有效治療原發灶的同時，也對尚未發現的亞臨床轉移灶有明顯作用。李金鐸等[22]經支氣管動脈灌注化療聯合分子靶向藥物治療晚期非小細胞肺癌合并腦轉移患者，研究結果表明，該聯合治療方案既可有效控制肺內病灶又對遠處轉移有良好的控作用。舒建山等[23]報道了采用氬氦刀對腫瘤進行冷凍治療5～7 d后再進行BAI治療，患者中位生存期提高到15個月，氬氦刀冷凍治療明顯提高了BAI的化療療效?？旅饕萚24]發現經支氣管鏡氣道支架置入并植入125I粒子治療肺癌中心氣道狹窄或阻塞，療效肯定、操作安全，能預防或減慢支架置入后的氣管再狹窄。

6 中醫藥聯合化療

近年來，隨著中醫對肺癌認識的不斷深入，中醫藥聯合化療治療中晚期肺癌患者的療效得到較大提高，中醫藥在提高患者機體免疫功能、晚期維持治療及減緩化療藥物毒副作用等方面的作用日益凸顯。

馮正權等[25]對比研究了單純化療(NP、DP、TP、GP方案)和中醫藥聯合化療治療中晚期NSCLC后患者的相關免疫指標。與單純化療組相比，中藥聯合化療組治療后CD8+比例降低更明顯(P＜0.05)，CD4+/CD8+比例升高更明顯(P＜0.05)。以上結果提示，中晚期非小細胞肺癌患者免疫功能處于抑制狀態，單純化療與中藥聯合化療均能改善患者的免疫功能，且中藥聯合化療優于單純化療組。麻宏亮等[26]將86例中晚期NSCLC患者隨機分為對照組和觀察組，對照組采用單純化療藥物治療，觀察組采用化療藥物聯合中藥扶正制劑治療，比較兩組患者療效、免疫功能改變及KPS評分變化等情況。結果觀察組治療總有效率高于對照組，但差異無統計學意義(P＞0.05)；觀察組治療后NK細胞、CD3+/HLADR+和KPS評分均高于對照組，且均具有統計學意義(P＜0.05)。2014年Liu等[27]進行的一項截止2013年共包含19項關于中醫藥聯合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療研究的Meta分析結果顯示，相對于單純EGFR-TKI組，聯合中醫藥組具有更高的總緩解率(OR)及1年、2年生存率，而且嚴重的毒性皮疹和消化道副反應更低。

7 展 望

中晚期NSCLC治療手段的發展應該是在對腫瘤分子生物學和基因組學等深入研究的基礎上，更合理有效地利用多種治療手段對患者進行的個體化治療。我們期望能在遵循循證醫學的基礎上，遵循個體化的治療原則，依賴現代醫學科學的發展，讓中晚期NSCLC患者獲得更多裨益。

[1]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics 2012[J].Cancer J Clin,2012,62(1)∶10-29.

[2]Curran WJ,Scott CB,Langer CJ,et al.Long-term benefits is observed in a phaseⅢcomparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresectable stageⅢNSCLC∶RTOG 9410 [J].ProcAm Soc Clin Oncol,2003,22∶621.

[3]Gandara DR,Chansky K,Albain KS,et al.Long-term survival with concurrentchemoradiation therapy followed by consolidation docetaxel in stage IIIB non-small-cell lung cancer∶a phaseⅡSouthwest On cology Group Study(S9504)[J].Clin Lung Cancer,2006,8 (2)∶116-121.

[4]ZatIoukal P,Petruzelka L,Zemanova M,et al.Chemoradiotherapy versus sequential chemoradiotherapy.Concurrent with cisplatin and vi-norelbinein locally advanced non-small cell lung cancer∶a randomized study[J].Lung Cancer,2004,46(1)∶87-98.

[5]陳志勇,董麗華.局部晚期非小細胞肺癌同步放化療[J].吉林醫學, 2011,13(1)∶131-133.

[6]廖美琳.非小細胞肺癌化療、放療聯合治療的進展[J].臨床腫瘤學雜志,2006,3(11)∶161-163.

[7]Gillman RO,Herdon J,Seagren SL,et al.Improved survival in stageⅢnon-small cell lung cancer∶seven-year follow up of cancer leukemia group B(CALGB)8433 trial[J].J Natl Cancer Inst,1996,88 (17)∶1210-1215.

[8]Robinson LA,Ruckdeschel JC,Wagner H Jr,et al.Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA∶ACCP evidence-based clinical practice guidelines(2ndedition)[J].Chest,2007,132(3 Suppl)∶243S-265S.

[9]王軼楠,肖建波,趙郁,等.放化同期治療對局部晚期非小細胞肺癌外周血VEGF的影響及意義[J].海南醫學,2013,24(23)∶2452-2454.

[10]Curran WJ,Scott CB,Langer CJ.Long-term benefit is observed in a phaseⅢcomparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage NSCLC∶RTOG9410[J].Am J Clin Oncol,2003,22(Suppl)∶621S.

[11]Komaki R,Allen PK,Wei X,et al.Adding erlotinib to chemoradiation improves overall survival but not progression-free survival in stageⅢnon-small cell lung cancer.[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2015,92(2)∶317-324.

[12]楊前,徐國政,張端蓮,等.DC-CIK細胞免疫治療的生物學基礎及臨床應用[J].數理醫藥學雜志,2013,3(26)∶346-348.

[13]楊磊,劉復強,王景文,等.硒與樹突狀細胞對T細胞殺傷白血病細胞活力的影響[J].中國實驗血液學雜志,2008,16(4)∶892-897.

[14]張曼,楊濤,石洋,等.DCs-CIK細胞免疫治療聯合化療對晚期非小細胞肺癌療效及安全性的影響[J].腫瘤,2014,34(4)∶361-365.

[15]Reck M,von Pawel J,Zatloukl P,et al.PhaseⅢtrial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer∶AVAil[J].J Clin Oncol,2009,27(8)∶1227-1234.

[16]Dahlberg SE,Sandler AB,Brahmer JR,et al.Clinical course of advanced non-small-cell lung cancer patients experiencing hypertension during treatment with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel on ECOG 4599[J].J Clin Oncol,2010,28(6)∶949-954.

[17]Garon EB,Ciuleanu TE,Arrieta O,et al.Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stageⅣnon-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy(REVEL)∶amulticentre,double-blind,randomised phase 3 trial[J].Lancet,2014,384(9944)∶665-673.

[18]Thatcher N,Hirsch FR,Szczesna A,et al.A randomized,multicenter, open-label,phaseⅢstudy of gemcitabine-cisplatin(GC)chemotherapy plus necitumumab(IMC-11F8/LY3012211)versus GC alone in the first-line treatment of patients(pts)with stageⅣ squamous non-small cell lung cancer(sq-NSCLC)[J].J Clin Oncol,2014,32 (5s)∶abstr 8008.

[19]李忠勇,高惠波,金小海,等.近距離治療腫瘤的放射性粒子研究進展[J].同位素,2011,24(2)∶118-122.

[20]Zhang S,ZhengY,Yu P,et al.The combined treatment of CT-guided percutanous125I seed implantation and chemotherapy for non-small-cell lung cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(12)∶181-182.

[21]Zhang T,Lu M,Peng S,et al.CT-guided implantation of radioactive125I seed in advanced non-small-cell lung cancer after failure of first-linechemotherapy[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2014,140(8)∶1383-1390

[22]李金鐸,郭志.選擇性動脈灌注化療聯合靶向藥物治療非小細胞肺癌多發腦轉移[J].中國肺癌雜志,2012,15(5)∶305-308.

[23]舒建山,易峰濤,宋華志.氬氦刀聯合靶動脈栓塞化療對中晚期非小細胞肺癌的臨床療效研究[J].實用癌癥雜志,2011,26(6)∶613-616.

[24]柯明耀,吳雪梅,林玉妹,等.經支氣管鏡置入支架及植入放射性粒子治療肺癌中心氣管狹窄[J].中國內鏡雜志,2009,15(3)∶240-245.

[25]馮正權,張祺箐,王莉.中藥聯合化療對中晚期非小細胞肺癌免疫功能的影響[J].中國腫瘤,2014,23(5)∶416-420.

[26]麻宏亮,張洪濤.化療聯合中藥對中晚期非小細胞肺癌患者免疫功能和KPS評分的影響[J].海南醫學,2014,25(15)∶2271-2272.

[27]Liu ZL,Zhu WR,Zhou WC,et al.Traditional Chinese medicinal herbs combined with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for advanced non-small cell lung cancer∶a systematic review and meta-analysis[J].J Integr Med,2014,12(4)∶346-358.

R734.2

A

1003—6350（2016）03—0438—04

2015-08-12)

湖北省自然科學基金(編號：2011CDB178)；湖北省教育廳中青年人才基金(編號：Q20111202)

高寶安。E-mail：222xiaozhao@163.com