非抗組胺藥在慢性蕁麻疹治療中的應用

劉璐苑 季必華

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非抗組胺藥在慢性蕁麻疹治療中的應用

劉璐苑 季必華

【摘 要】慢性蕁麻疹的一線治療藥物以第二代組胺H1受體拮抗劑為主，但一些慢性難治性蕁麻疹患者往往對組胺H1受體拮抗劑耐受，臨床上常常聯合組胺H1受體拮抗劑與非抗組胺藥共同治療此類慢性難治性蕁麻疹，以提高療效。常用的非抗組胺藥物有免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑、三環類抗抑郁藥、生物制劑等。

【關鍵詞】慢性蕁麻疹 組胺H1受體拮抗劑 非抗組胺藥物 治療

作者單位：皖南醫學院弋磯山醫院皮膚性病科 安徽 241001

2015-11-16收稿，2015-12-29修回

組胺H1受體拮抗劑目前仍然公認是治療慢性蕁麻疹的一線藥物，但在慢性蕁麻疹的發病機制中，除組胺外，白三烯、血小板活化因子及多種細胞因子也參與其發病，導致部分患者單純抗組胺藥治療反應較差或抵抗，這種情況下需要選擇聯合非抗組胺藥控制疾病。

1　三環類抗抑郁藥

早年有研究者對三環類抗抑郁藥多塞平進行了雙盲對照試驗研究。由于其同時有抗H1、H2和抗毒蕈堿的作用，因此對慢性蕁麻疹可能有一定的療效。Goldsobel AB等［1］研究發現，與安慰劑相比，多塞平可明顯緩解組胺和可待因引發的皮膚風團，其抗膽堿副作用如便秘和口干等可能會跟隨其鎮靜作用而發生。因此，在治療慢性蕁麻疹時多塞平（以及其他三環類抗抑郁藥如去甲替林）是有效的。最近的一項研究也表明，如果高劑量組胺H1受體拮抗劑治療無效，可考慮聯合使用多塞平［2］。

2　白三烯受體拮抗劑

由于皮內注射極小劑量的白三烯D4（LTD4）即可引發風團/紅斑反應，白三烯受體拮抗劑扎魯司特和孟魯司特被用于慢性特發性蕁麻疹患者的治療。但抗白三烯藥治療慢性蕁麻疹療效評價不一。Wan KS等的一項包括50人的隨機單盲對照研究表明，白三烯受體拮抗劑、H1受體拮抗劑以及H2受體拮抗劑三種藥聯合使用，與H1受體拮抗劑聯合H2受體拮抗劑的兩種藥物聯合使用相比，前者治療慢性蕁麻疹可取得更好的療效。該試驗將50名兩種藥物聯合治療失敗的受試者隨機分為AB兩組，A組（30人）聯合使用白三烯受體拮抗劑、H1受體拮抗劑以及H2受體拮抗劑，B組（20人）則繼續使用原方案，四周后A組受試者的蕁麻疹活動性評分（UAS）從35.2%下降到21.2%，而B組則保持在33.9%［3］。

3　免疫抑制劑

免疫抑制劑可單獨用于治療難治性慢性蕁麻疹，使用時應該分析其效益/風險率，并且在使用過程中必須監測不良反應及實驗室指標。環孢素A，他克莫司，嗎替麥考酚酯，甲氨蝶呤，咪唑硫嘌呤，以及咪唑利賓等，這些免疫抑制劑被證實對一些難治的、典型的激素依賴性慢性蕁麻疹有效［4～7］。

3.1環孢素A 環孢素A對肥大細胞脫顆粒有中等度的直接抑制作用，且可抑制嗜堿性粒細胞脫顆粒，對巨噬細胞產生白介素-1（IL-1）也有一定抑制作用。其作用不同于細胞毒類藥物，它僅抑制細胞免疫和胸腺肽依賴性抗原的體液免疫，而不顯著影響機體的一般防御能力。多個安慰劑對照的雙盲和開放研究證實該藥與第二代組胺H1受體拮抗劑聯合治療慢性蕁麻疹有效［8～9］。固其不良反應如高血壓和可逆的腎功能損傷等發生率高而不作為常規治療藥物，只用于抗組胺藥無效的頑固病例。使用中應監測血壓及腎功能。環孢素A治療慢性蕁麻疹的風險/效益比要優于長期使用糖皮質激素。

3.2他克莫司 他克莫司能抑制T淋巴細胞的活性，Kessel A等對19例慢性特發性蕁麻疹患者使用小劑量的他克莫司進行療程為12周的治療并觀察分析，治療有效率為70.5%，停藥3個月后，3/10未復發，3/10病情有輕度反復，單獨使用組胺H1受體拮抗劑可控制癥狀，4/10則完全復發。該研究結果表明他克莫司可以作為嚴重慢性特發性蕁麻疹患者的一種治療選擇［10］。該藥可能出現腹痛、腹瀉、頭痛等不良反應。

3.3嗎替麥考酚酯（MMF） MMF是麥考酚酸的前體藥物，它通過抑制淋巴細胞增殖和抗體生成而發揮作用。關于MMF在治療一些皮膚疾病，包括銀屑病，免疫性大皰性疾病和結締組織病等有效性的文章有不少報道，但在治療慢性蕁麻疹方面目前大樣本的研究數據較少。Zimmerman AB等［11］對2001～2009年間共19例使用MMF治療的自身免疫性或慢性特發性蕁麻疹患者的回顧性分析發現，MMF有助于改善這兩種類型的慢性蕁麻疹癥狀（91%比88%），但完全控制率前者比后者更高（70% 比41%）。完全控制癥狀的劑量從1g/d到6g/d不等。MMF耐受性良好，沒有嚴重的感染或實驗室指標異常發生。最常見的不良反應是胃腸道癥狀。有報道經環孢素治療亦失敗的慢性難治性蕁麻疹，使用MMF可控制癥狀。該文還發現MMF聯合口服潑尼松有助于慢性蕁麻疹癥狀更快控制。在病情完全控制后再后續使用組胺H1受體拮抗劑，可以減少停MMF后病情的復發率［12］。

3.4咪唑利賓 咪唑利賓是一種新開發的低毒性免疫抑制劑，其藥理學作用與MMF相似。有報道認為咪唑利賓對某些慢性自身免疫性蕁麻疹有效，特別是對常規治療方法不敏感的病例。該報道中的病例自體血清皮膚試驗陽性，且組胺H1受體拮抗劑、白三烯受體拮抗劑、口服糖皮質激素以及環孢素治療無效，在使用咪唑利賓與口服潑尼松聯合治療后，癥狀逐漸控制，潑尼松逐漸減量，過程中沒有觀察到明顯的不良反應。其藥理作用機制可能是咪唑利賓可在一定程度上阻止抗IgE自身抗體作用于嗜堿性粒細胞表面［13］。

3.5雷公藤多甙 雷公藤多甙具有明確的抗炎和免疫抑制作用，用于多種皮膚變應性炎癥有明確的療效，雖然臨床缺乏多中心大樣本研究，但一些開放臨床研究證實，在抗組胺藥物治療無效情況下，可以選擇聯用該藥，通常不單獨使用。治療中應注意其生殖毒性和肝腎損害。

4　生物治療

奧馬珠單抗（omalizumab，抗IgE單抗） 是由單克隆細胞合成的且僅針對人體IgE分子的單克隆抗體。其治療過敏性哮喘的療效是肯定的，且安全性較高［14］，也是近年來比較關注的治療慢性蕁麻疹的藥物，目前已在包括美國和歐盟在內的全球30 多個國家使用。在蕁麻疹方面主要用于治療難治性慢性特發性蕁麻疹，但關于其長期療效及安全性目前尚缺乏大樣本的數據。

Silva PM等［15］回顧性分析了7名慢性難治性蕁麻疹患者接受奧馬珠單抗長期治療后的臨床療效，治療時間均長于24個月，平均為35個月。7名受試者均對大劑量組胺H1受體拮抗劑（4倍于常規劑量）、白三烯受體拮抗劑以及糖皮質激素（平均10～30mg/d，持續48個月）治療抵抗。與治療前相比，第1療程結束后患者UAS下降明顯（P=0.017），其中有4名患者癥狀得到完全緩解。而第5個療程結束后所有患者UAS均降為0。因此，奧馬珠單抗可以長期使用來緩解慢性蕁麻疹患者的癥狀，且沒有明顯不良反應。但該研究發現奧馬珠單抗似乎并沒有改變慢性蕁麻疹的自然病程。

奧馬珠單抗不僅可以減小蕁麻疹速發相的風團面積，還能在皮膚的遲發相反應中減少嗜酸性粒細胞的募集。使用劑量是每4周皮下注射一次150mg 或300mg，但具體療程還有待進一步確定。有研究發現，慢性蕁麻疹患者在第8周接受第3次也是最后一次奧馬珠單抗注射后，繼續增加并觀察20周的，發現瘙癢和風團仍會逐漸減少，這些數據提示四周的療程是不夠的，有的患者也許需要更長的療程。

慢性蕁麻疹影響生活質量，大約有1/2的患者使用常規劑量組胺H1受體拮抗劑沒有明顯效果。白三烯受體拮抗劑、三環類抗抑郁藥、免疫抑制劑及生物制劑等聯合H1受體拮抗劑治療慢性難治性蕁麻疹，對部分患者療效是肯定的，但必須積極監測不良反應的發生。部分免疫抑制劑以及生物制劑奧馬珠單抗等用于治療慢性蕁麻疹，在我國使用的并不多，有待于進一步臨床研究。

參考文獻

1 Goldsobel AB，Rohr AS，Siegel SC，et al.Efficacy of doxepin in the treatment of chronic idiopathic urticaria［J］.Alergy Clin Immunol，1986，78：867～873.

2 Adhya Z，Karim Y.Doxepin may be a useful pharmacotherapeutic agent in chronic urticaria［J］.Clin Exp Allergy，2015，45（8）：1370.

3 Wan KS，Chang YS.Efficacy of leukotriene receptor antagonist with anti-H1 receptor antagonist plus anti-H2 receptor antagonist for treatment of refractory chronic idiopathic urticaria［J］.Dermatolog Treat，2014，25（6）：459～461.

4 Khan DA.Alternative agents in refractory chronic urticaria：Evidence and considerations on their selection and use［J］.Allergy Clin Immunol：In Practice，2013，1：433～440.

5 Aseri R，Tedeschi A，Cugno M.Treatment of refractory chronic urticaria： current and future therapeutic options［J］.Clin Dermatol，2013，14：461～468.

6 Kaplan AP.Treatment of chronic spontaneous u r t i c a r i a［J］. A l l e r g y A s t h m a I m m u n o l Res，2012，4：326～331.

7 Ortonne J-P.Chronic urticaria： a comparison of management guidelines［J］.Expert Opinion Pharmacother，2011，12：2683～2693.

8 Boubouka C，Charissi C，Kouimintzis D，et al.Treatment of autoimmune urticaria with low-dose cyclosporine A： a one-year follow-up［J］.Acta Derm Venerol，2011，91：50～54.

9 Kessel A，Toubi E.Cyclosporine-A in severe chronic urticaria： the optionfor long-term therapy［J］. Allergy，2010，65：1478～1482.

10 Kessel A，Bamberger E，Toubi E.Tacrolimus in the treatment of severe chronic idiopathic urticaria： An open-label prospective study［J］.Acad Dermatol，2005，52：145～148.

11 Zimmerman AB，Berger EM，Elmariah SB，et al.The use of mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune and chronic idiopathic urticaria： experience in 19 patients［J］.Acad Dermatol，2012，66（5）：767～770.

12 Raghavendran R，Humphreys F，Kaur M.Successful use of mycophenolate mofetil to treat severe chronic urticaria in a patient intolerant to ciclosporin［J］.Clinical and Experimental Dermatology，2014，39：68～69.

13 Takashi H，Tamihiro K，Norito I，et al.Mizoribine treatment for antihistamine-resistant chronic autoimmune urticaria［J］.Dermatologic Therapy，2012，25：379～381.

14 Padullés Zamora N，Comas Sugra es D，Méndez cabaleiro N，et al.Retrospective analysis of omalizumab in patients with severe allergic asthma［J］.Farm Hosp，2013，37（5）：399～405.

15 Silva PM，Costa AC，Mendes A，et al.Longterm efficacy of omalizumab in seven patients with treatment-resistant chronic spontaneous urticaria［J］. Allergol Immunopathol （Madr），2015，43（2）：168～173.

/（編審：趙政龍）

Application of non-antihistamines in treatment of chronic urticaria

Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，Anhui

LIU Lu-yuan，JI Bi-hua

Key Words:Chronic urticaria；Histamine H1 receptor antagonists；Non- antihistamines；Therapy

Abstract:The first-line therapy for chronic urticaria is given priority to the second generation of histamine H1 receptor antagonists，but some patients with chronic refractory urticaria often resistant to the histamine H1 receptor antagonists.Clinically，we often combined histamine H1 receptor antagonists with non-antihistamines to treat chronic refractory urticaria in order to improve curative effect.The commonly used non-antihistamines include immune inhibitors，leukotriene receptor antagonists，tricyclic antidepressants，biological agents，etc.

【中圖分類號】R587.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1671-8054（2016）02-0131-03

作者簡介：劉璐苑，女，皖南醫學院碩士研究生