抗抑郁藥在消化性潰瘍中的應用

杜彥彥，朱祥路

(貴州醫科大學精神病學教研室，貴州 貴陽 550004

抗抑郁藥在消化性潰瘍中的應用

杜彥彥，朱祥路*

(貴州醫科大學精神病學教研室，貴州 貴陽 550004

進入21世紀以來，隨著生活節奏的加快和受不良因素的影響，全球消化性潰瘍的發生率和致死率逐年上升，嚴重影響人們的健康和生活質量。傳統西醫防治消化性潰瘍主要采取抑酸制劑、黏膜保護劑及抗生素聯合應用的方案，不能解決其復發的問題。消化性潰瘍是一種常見的心身疾病，精神心理因素對該病的發生有重要影響，多種抗抑郁藥已被用于消化性潰瘍的治療。本文總結近年來常用抗抑郁藥治療消化性潰瘍的臨床研究，為消化性潰瘍的治療提供新的思路。

消化性潰瘍；精神心理因素；抗抑郁藥物

消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)泛指胃腸道黏膜被胃液侵蝕而形成深達黏膜下層的黏膜破損，可發生于食管、胃、十二指腸以及胃空腸吻合口，包括胃黏膜的Meckel憩室。臨床上以胃潰瘍(gastric ulcer，GU)和十二指腸潰瘍(duodenal ulcer，DU)常見。其主要并發癥有出血、穿孔、幽門梗阻和胃潰瘍癌變。消化性潰瘍是一種全球性多發病，約10%的人一生中患過此病，該病死亡率為2%～3%，主要死于并發癥，尤其是大量出血和急性穿孔，處理不及時可導致2.5%～5.0%的死亡率[1]。近年來，越來越多的研究顯示消化性潰瘍是生物和心理社會因素共同作用的結果。生物因素是潰瘍病的生理基礎，個體心理特征是潰瘍病的易患素質。此外，潰瘍病與心理健康損害互為因果，心理損害可引起潰瘍病，潰瘍病又可作為生活事件加劇心理損害，形成惡性循環，使潰瘍病難以治愈。一項Meta分析顯示，無論是已確診還是未確診心理疾病的消化性潰瘍患者，傳統治療聯合抗焦慮抑郁治療均可提高消化性潰瘍的愈合率[2]。目前關于抗抑郁藥治療消化性潰瘍的臨床報道較多，但相關綜述極少，本文總結近年來臨床上常用抗抑郁藥物對消化性潰瘍療效的研究，為今后消化性潰瘍的治療提供新的思路。

1 消化性潰瘍的發生機制

1.1 生理因素對消化性潰瘍的影響

一般認為消化性潰瘍的發生和發展是由于胃及十二指腸黏膜的防御因素和損害因素失衡導致的。胃黏膜損害因素包括：①胃酸和胃蛋白酶；②藥物因素，如非甾體抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs)；③幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染；④膽鹽；⑤乙醇。防御因素包括：①胃黏膜黏液屏障；②黏膜血流；③前列腺素及表皮生長因子；④細胞再生；⑤碳酸氫鹽等[3]。當胃黏膜的防御因素明顯弱于損害因素時，消化性潰瘍就可能發生。近年來，越來越多的研究顯示除上述因素外，心理應激、個性特征、社會支持等在消化性潰瘍的發生、發展及轉歸過程中均發揮著重要作用。有學者認為心理社會因素在消化性潰瘍的形成中有重要影響，甚至超過了Hp感染和NSAIDs的影響。

1.2 心理因素對消化性潰瘍的影響

近年來的動物實驗和臨床研究表明，情緒既受大腦皮層的調節，又與邊緣系統、腦干網狀結構、植物神經系統及內分泌系統有非常密切的聯系。當精神緊張、悲傷、憤怒、低沉時，可引起大腦皮層功能失調及植物神經系統功能紊亂。當迷走神經異常興奮時，通過刺激壁細胞和G細胞，使胃酸分泌過多，造成充血的胃黏膜脆性增加而發生糜爛性潰瘍。當焦慮或抑郁等精神因素對下丘腦產生刺激時，下丘腦將刺激傳遞給垂體，垂體刺激腎上腺，通過內分泌系統使腎上腺皮質激素増加，增加胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃黏液的分泌，從而增強胃黏膜的損害因素并削弱保護因素，導致潰瘍病發生或促使其復發?，F有研究表明情緒應激最終是通過影響胃黏膜損害因素的侵襲力，如Hp感染、胃酸或胃蛋白酶的消化作用等和胃黏膜的防御能力，如胃黏膜血流、前列腺素、黏液-碳酸氫鹽屏障和表皮生長因子等，使損害因素對胃黏膜的侵襲力和胃黏膜的防御能力失去平衡，導致消化性潰瘍的發生。

抑郁癥是消化性潰瘍的重要誘因，抑郁癥中存在的心理應激促發了生理應激反應，應激過程中的下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)興奮、免疫應答、缺血、缺氧、氧化應激產生的活性氧(ROS)導致胃黏膜缺血缺氧，誘發消化性潰瘍[4]。抑郁癥患者的血液檢測結果和尸檢研究提示患者的外周與中樞均有氧化應激反應[5-6]。

2 抗抑郁藥物對消化性潰瘍的影響

抗抑郁藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)與5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)。Suleyman等[7]發現抗抑郁藥能阻止吲哚美辛所致胃潰瘍大鼠胃黏膜中抗氧化劑谷胱甘肽(glutathione，GSH)的減少及超氧化物歧化酶活性的下降，同時能減少過氧化物丙二醛的含量，降低髓過氧化物酶的活性。有學者發現抗抑郁藥能減輕壓力性潰瘍所致的胃黏膜損傷，抑酸劑能減輕抑郁樣行為，認為抑郁癥和壓力性潰瘍有共同的發病機制—HPA軸的影響，其中大腦的H2受體起重要作用[8]。下文將臨床常用的SSRIs和SNRIs類藥物對消化性潰瘍的療效予以歸納總結。

2.1 氟西汀

氟西汀屬SSRIs類藥物。張存良等[9]采用常規內科療法聯合氟西汀10～20 mg/d對經胃鏡或鋇餐確診的消化性潰瘍患者(胃潰瘍73例，十二指腸潰瘍48例)治療后，聯合治療組的焦慮抑郁情緒明顯緩解，且潰瘍愈合速度快于單用內科治療組，無明顯副作用，安全性較高，依從性好。Zhang等[8]發現氟西汀能減輕慢性心理應激性潰瘍(chronic psychological stress ulce，CPSU)、慢性應激抑郁(chronic stress depression，CSD)所致的胃黏膜損傷。有學者通過動物實驗發現氟西汀可提高大鼠大腦皮質中的γ-氨基丁酸(GABA)水平，GABA可通過感覺神經和一氧化氮(NO)系統介導增加胃黏膜血流量，達到保護胃黏膜的目的[10]。

2.2 帕羅西汀

帕羅西汀屬SSRIs類藥物。劉濤生等[11]觀察抗消化性潰瘍藥聯合帕羅西汀對18例消化性潰瘍患者的療效，發現其潰瘍面積縮小，且潰瘍面積的縮小與漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)評分下降呈正相關。何建忠等[12]針對108例消化性潰瘍患者的隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)發現，帕羅西汀聯合雷尼替丁治療組患者的潰瘍愈合率和消化道癥狀改善情況均優于單用雷尼替丁組，且聯合組明顯縮短了緩解消化道癥狀的時間，促使潰瘍愈合，認為帕羅西汀可通過消除患者的緊張情緒，使胃腸功能及血液循環趨于平衡，促進潰瘍病灶愈合。Takahashi等[13]用水浸拘束誘導急性胃黏膜損傷模型，比較單次與重復帕羅西汀預處理對大鼠胃黏膜的影響，發現重復用藥能明顯改善胃黏膜病變；同時測量血清皮質酮的濃度，結果顯示壓力應激可引起皮質酮升高，經8天預處理的血清皮質酮并未因應激的影響而升高。也有研究顯示，對應激性大鼠重復給予帕羅西汀8～22天，能減輕壓力所致的應激，可能是由于抗抑郁藥在某種程度上增加了海馬神經元的形成[14]。Takahashi等[13]認為SSRIs對胃黏膜的保護作用是通過誘導大腦在更高水平調節應力狀態的彈性，而不是直接對胃的影響。

2.3 舍曲林

舍曲林屬SSRIs類藥物。陳春鳳等[15]在三聯療法的基礎上聯用舍曲林，發現Hp陽性消化性潰瘍合并抑郁癥患者的腹痛程度、電子胃鏡檢查結果、Hp陽性率和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分結果均較治療前改善。鹽酸舍曲林可有效升高神經突觸間隙之間多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)與去甲腎上腺素(NE)等神經遞質水平，改善抑郁癥狀，調節中樞神經功能，并降低胃液中的胃酸，改善胃蛋白酶的過度分泌，促進消化性潰瘍的愈合。

2.4 西酞普蘭

西酞普蘭屬SSRIs類藥物。有學者比較西咪替丁聯合西酞普蘭與單用西咪替丁治療消化性潰瘍的效果，發現聯用組的癥狀自評量表(Self-reporting Inventory，SCL-90)總評分、總均分、陽性項目數和軀體化、強迫、抑郁、焦慮4個因子評分均降低，認為西酞普蘭既能提高對消化性潰瘍的療效，又能促進患者的心理健康，提高患者的生活質量[16]。一項西酞普蘭對胃黏膜保護作用的研究發現，西酞普蘭可通過內生的具有活性的巰基(-SH)、前列腺素(prostaglandin，PG)、ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive K+channel，KATP通道)的開放和NO的合成來保護胃黏膜；還可減少自由基的生成，降低脂質過氧化物作用，降低應激所致的胃黏膜血管通透性，增加黏液的分泌，從而加強胃黏膜防御屏障作用。西酞普蘭可多方面多途徑來保護胃黏膜[17]。

2.5 氟伏沙明

氟伏沙明屬SSRIs類藥物。Dursun等[18]的研究發現，經伏氟沙明預處理的吲哚美辛所致胃潰瘍大鼠胃黏膜中，GSH和NO含量增加，同時氧化劑參數水平、髓過氧化物酶和丙二醛含量降低，GSH和GSH-related酶被認為是重要的人體細胞膜保護劑。GSH對抗過氧化氫和有毒的氧自由基，從而保護細胞免受傷害。NO可以調節酸水平、胃黏液分泌和胃組織血液流動[19]。氟伏沙明能抑制細胞色素P450酶(cytochrome P450 enzymes，CYP)1A2[20]，該酶能促進ROS的生成[21]，減少對胃黏膜的氧化損傷?？傊?，氟伏沙明抗潰瘍作用是通過減少氧化劑參數水平和增加抗氧化劑參數水平實現的。

2.6 文拉法辛

文拉法辛屬SNRIs類藥物。一項針對無Hp感染消化性潰瘍伴抑郁焦慮癥狀患者的RCT發現，傳統治療(制酸劑及胃黏膜保護劑)聯合文拉法辛組患者的消化不良癥狀、抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)評分及胃鏡復查結果均優于傳統治療組。認為傳統療法聯合文拉法辛對無Hp感染消化性潰瘍的療效顯著[22]。還有學者發現文拉法辛聯合奧美拉唑、鋁碳酸鎂和莫沙比利治療慢性淺表性胃炎合并焦慮障礙，可有效治療胃炎并改善焦慮癥狀[23]。

2.7 度洛西汀

度洛西汀屬SNRIs類藥物。冀呈雪[24]的研究顯示，鹽酸度洛西汀、氟西汀和米氮平能減少吲哚美辛誘導的胃潰瘍大鼠胃黏膜潰瘍指數或出血評分；鹽酸度洛西汀、氟西汀、阿米替林和米氮平能減少利血平誘導的胃潰瘍大鼠胃黏膜潰瘍指數或黏膜出血。鹽酸度洛西汀可有效逆轉水浸-拘束6 h導致的胃黏膜病理變化，逆轉應激引起的黏膜組織結構破壞，維持黏膜細胞和腺體的正常形態，有保護胃黏膜的作用。鹽酸度洛西汀可能通過對神經遞質、HPA軸以及炎癥免疫三條通路的調節保護胃黏膜，其作用機制可能為：①通過上調下丘腦或皮層內NE和5-HT含量，逆轉應激誘導的胃壁5-HT含量降低，增強NE和5-HT功能。②通過減少應激誘導的大鼠下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和血清促腎上腺皮質激素(adrenoconicotropic hormone，ACTH)含量，減少血清皮質酮含量，從而下調HPA軸的活性。③通過減少應激誘導的胃黏膜細胞凋亡因子配體(Fas-Ligand)、炎性細胞趨化因子CINC-2a、CINC-3和胸腺趨化因子Thymus Chemokine-1含量從而減少黏膜細胞的凋亡和炎性細胞的募集，減輕胃黏膜局部的炎癥反應；通過減少應激誘導的機體淋巴細胞以及中間細胞等炎性細胞的數目，減弱應激導致的炎癥免疫反應。

3 小 結

綜上所述，消化性潰瘍是生物和心理社會因素共同作用的結果，其中，心理因素對該病的發生、發展、治療和預后有重要影響，而傳統治療主要針對消化道癥狀，采取抑酸制劑、黏膜保護劑和抗生素聯用的治療方法，不能達到身心同治的效果，且復發率較高。在競爭激烈的當今社會，人們受焦慮和抑郁情緒的影響較大，隨著生活節奏的加快和受不良環境等因素的影響，消化性潰瘍的發病率有明顯增長趨勢。從生物-心理-社會醫學模式的角度來看，更應重視心理社會因素對消化性潰瘍的影響，打破傳統觀念，強調身心同治。在今后的治療中，醫護人員需鑒別患者的消化性潰瘍是否與其自身心理狀態有關，著重病因的治療；對伴焦慮或抑郁情緒的患者，要對其進行心理干預或在內科常規治療基礎上給予抗焦慮或抗抑郁治療以調節患者情緒，減輕甚至消除焦慮、抑郁癥狀，可能有利于提高治愈率，并防止其復發。但抗抑郁藥對消化性潰瘍胃黏膜保護作用的具體機制尚不清楚，還需更深入的研究予以論證。

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(本文編輯：唐雪莉)

Influence of antidepressant drugs for peptic ulcer

DuYanyan,ZhuXianglu*

(PsychiatryDepartmentofGuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,China

*Correspondingauthor:ZhuXianglu,E-mail:zhuxianglujixiang@foxmail.com)

Since entering the 2l century, with the accelerated pace of life and the influence of adverse factors, the global incidence and fatality rate of peptic ulcer (PU) increased year by year, the people’s health and quality of life were seriously affected. In traditional western medicine, prevention and treatment of peptic ulcer mainly took combination method of acid suppression agents, mucosal protective agent and antibiotics, which couldn’t solve the problem of recurrence. PU is a common psychosomatic disease, psychological factor plays an important role in the occurrence of PU, a variety of antidepressant drugs have been used for the treatment of PU. This article summarizes clinical research about commonly used antidepressant drugs in the treatment of PU in recent years, and to provide a new idea for the treatment of PU.

Peptic ulcer; Psychological factors; Antidepressant drugs

貴州省聯合基金(黔科合LH字[2014]7109)

R573.1+R574.1

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.06.020

2016-10-13)

*通信作者：朱祥路，E-mail：zhuxianglujixiang@foxmail.com)