甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠療效觀察

周鵬軍　張堃　呂向坤　樊薇　黃霞　李林麗

071000　河北省保定市，中國人民解放軍第252醫院婦產科(周鵬軍、張堃、呂向坤)；河北省保定市第五醫院婦產科(樊薇、黃霞)；河北省涿州市中醫院婦產科(李林麗)

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·論著·

甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠療效觀察

周鵬軍張堃呂向坤樊薇黃霞李林麗

071000河北省保定市，中國人民解放軍第252醫院婦產科(周鵬軍、張堃、呂向坤)；河北省保定市第五醫院婦產科(樊薇、黃霞)；河北省涿州市中醫院婦產科(李林麗)

【摘要】目的觀察甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠的療效。方法選取34例符合保守治療條件的異位妊娠患者作為研究對象，均采用甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療。用藥后觀察14 d，觀察治療效果和不良反應，并對比用藥前后患者血清絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平、孕酮水平、包塊直徑的變化。結果用藥14 d后，34例患者中有10例達到顯效，15例達到有效，9例無效，總有效率為73.53%。用藥期間患者出現胃腸道不適10例、白細胞下降6例、肝功能異常2例，不良反應發生率為52.94%。用藥前后患者血清β-HCG水平、孕酮水平、包塊直徑差異有統計學意義(P<0.05)。結論甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠效果滿意，雖然不良反應較多，但可使大多數異位妊娠患者避免手術痛苦。

【關鍵詞】甲氨蝶呤；米非司酮；異位妊娠；臨床療效

當受精卵由于各種原因的影響而著床于子宮腔以外的部位時即發生異位妊娠，俗稱宮外孕，一般以輸卵管部位的異位妊娠最常見。隨著妊娠物的生長，體積不斷增加，可撐破著床部位的黏膜和黏膜下組織，造成輸卵管破裂而引起大出血，其病情兇險，進展迅速，如治療不及時可能引起失血性休克而造成患者死亡[1]。在過去較長的一段時間內，臨床對于異位妊娠的治療方法以手術取出妊娠物為主，但無論是切除患側輸卵管還是切開輸卵管取出妊娠物均會破壞女性生殖系統的完整性，手術創傷大，術后并發癥多，不利于術后再次妊娠。此外，手術和麻醉存在著一定的風險，給患者造成巨大的心理負擔[2]。近年來隨著實驗室絨毛膜促性腺激素(β-HCG)檢測技術敏感性的提高和陰道B超等新型影像學技術的應用，多數異位妊娠可得到早期診斷，這也為藥物保守治療提供了有利條件[3]。本研究探討了采用甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠的療效，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料隨機選取2013年7月至2015年6月34例符合保守治療條件的異位妊娠患者作為研究對象，年齡23～35歲，平均年齡(29±5)歲；體重49～68 kg，平均體重(54±8)kg。所有患者有明確的停經史，停經時間38～52 d，平均停經時間(45±7)d；通過病史詢問發現既往妊娠次數0～4次，平均妊娠次數(1.9±0.5)次；生育次數0～2次，平均生育次數(1.2±0.4)次；其中輸卵管妊娠32例，卵巢妊娠2例。

1.2入選標準所有患者均于停經后出現腹痛、下腹墜脹、陰道不規則出血等癥狀，尿妊娠試驗結果陽性或弱陽性，β-HCG結果高于正常值，但未超過2 000 U/L，β-HCG值322～1 985 U/L，平均β-HCG值(1 215±215)U/L。B超檢查結果提示一側附件存在包塊，直徑3.2～4.0 cm，平均包塊直徑為(3.6±0.9)cm。所有患者進入本研究時生命體征平穩，意識清楚，無進行性腹痛加重，輸卵管妊娠未破裂，有保留生育功能的需求，并符合保守治療的指征，自愿接受保守治療，在充分了解用藥方案后簽署知情同意書。研究對象治療前均進行血常規、凝血四項、肝腎功能、B超等檢查，排除合并肝腎功能障礙、血液系統疾病、自身免疫性疾病、B超下可見液性暗區、藥物過敏、過敏體質、存在用藥禁忌證等患者。

1.3治療方法所有患者均自愿接受甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療。取注射用甲氨蝶呤(江蘇恒瑞藥業股份有限公司生產，規格：1.0 g，國藥準字H32026197)50 mg肌內注射[4]。米非司酮片(北京紫竹藥業有限公司生產，規格：10 mg，國藥準字H20010633)口服治療，劑量為50 mg/次，2次/d[5]。治療期間嚴密觀察患者生命體征、腹痛、陰道出血等情況，第1周每3天查1次血β-HCG，以后每周查1次β-HCG，每周復查B超。如1周后血β-HCG下降幅度小或無明顯下降，則重復注射甲氨蝶呤50 mg。

1.4觀察指標用藥期間禁止飲酒、避免同時服用對肝腎功能有害的藥物[6]。用藥后觀察14 d，觀察治療效果和不良反應。分別于用藥前后抽取靜脈血進行血清β-hCG檢測，采用B超檢查觀察妊娠物包塊大小。對比用藥前后患者血清β-HCG水平、包塊直徑的變化。觀察期間如患者發生腹痛加劇、內出血等異位妊娠破裂癥狀，立即轉為手術治療[7]。

1.5評價標準顯效：用藥14 d后腹痛、腹脹、陰道不規則出血等臨床癥狀消失，實驗室檢查結果提示血清β-hCG水平下降至正常范圍，超聲檢查結果提示包塊消失；有效：用藥14 d后腹痛、腹脹、陰道不規則出血等臨床癥狀減輕，實驗室檢查結果提示血清β-hCG水平持續下降幅度但未降至正常范圍，可繼續治療，包塊直徑較用藥前縮??；無效：用藥14 d后腹痛、腹脹、陰道不規則出血等臨床癥狀仍存在甚至加重，實驗室檢查結果提示血清β-hCG水平未下降或下降幅度<15%，或出現反跳，包塊直徑未縮小或增大[8]?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2結果

2.1治療效果用藥14 d后，34例患者中顯效10例(29.41%)，有效15例(44.12%)，無效9例(26.47%)，總有效率為73.53%。

2.2不良反應用藥期間患者出現胃腸道不適10例(29.41%)，白細胞下降6例(17.65%)，肝功能異常2例(5.88%)，不良反應發生率為52.94%。

2.3用藥前后患者血清β-HCG值、孕酮水平、包塊直徑比較用藥前患者血清β-HCG值為(1 215±215)U/L，孕酮值為(24.4±6.4)ng/ml，包塊直徑為(3.6±0.9)cm；用藥14 d后患者血清β-HCG值為(395±88)U/L，孕酮值為(8.3±2.1)ng/ml，包塊直徑為(1.8±0.5)cm。用藥前后患者血清β-HCG水平、孕酮水平、包塊直徑差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　用藥前后患者血清β-HCG值、孕酮水平、包塊直徑比較　±s

3討論

異位妊娠是臨床常見的婦科急腹癥之一，受精卵由于各種原因未能成功到達宮腔而著床于宮腔外的部位，其中輸卵管部位妊娠占異位妊娠的95%以上，是臨床最常見的異位妊娠類型。異位妊娠的發生與盆腔炎癥引起的輸卵管不通暢密切相關[9]。由于異位妊娠時受精卵的著床部位黏膜、黏膜下組織較薄，隨著妊娠物長大可導致輸卵管破裂、出血。以往臨床對于異位妊娠患者的治療常采用開腹手術切除妊娠囊和出血部位的病灶組織，雖然手術能達到迅速止血的目的，但手術同時也破壞了女性生殖系統的完整性，對患者造成巨大的創傷[10]。此外手術造成的盆腔感染、粘連等問題還會引發繼發性不孕，廣大患者尤其是有生育要求的患者往往不愿意接受[11]。

隨著婦科診療技術的進步和臨床醫生對異位妊娠警惕性的提高，大多數異位妊娠患者在妊娠早期即可獲得明確的診斷，使治療時機大大提前，為藥物保守治療創造了有利條件。目前對異位妊娠的藥物保守治療已在婦科臨床普遍開展，以其獨特的臨床優勢而廣受歡迎。保守治療方法在殺死胚胎、促進盆腔積血吸收的同時又避免了手術創傷，為患者今后再次妊娠創造條件、樹立信心。同時藥物保守治療也降低了異位妊娠的治療費用，避免了手術和麻醉風險。其中甲氨蝶呤和米非司酮是目前臨床用于異位妊娠保守治療的代表藥物[12]。

甲氨蝶呤是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，可阻斷二氫葉酸向具有生物活性的四氫葉酸轉化，從而干擾葉酸的代謝過程，阻礙DNA、RNA、蛋白質的合成，從而促進細胞凋亡，以往曾應用于多種惡性腫瘤的治療，可起到良好的抑制腫瘤細胞增生的作用，主要作用于細胞周期的S期[13]。對異位妊娠患者應用甲氨蝶呤可抑制胚胎滋養細胞增生，滋養細胞對甲氨蝶呤具有高度敏感性，用藥后滋養細胞、絨毛組織受到破壞，有利于促進胚胎組織壞死、脫落、吸收。但甲氨蝶呤的毒副作用也不容小覷，用藥后患者可能出現胃腸道反應(口腔炎、惡心、嘔吐、腹瀉)、骨髓抑制(白細胞計數、血小板計數下降)、肝腎功能損害、脫發、皮疹等，其中以胃腸道反應、骨髓抑制較常見，在臨床應用過程中應注意對癥治療，以減輕不良反應給患者造成的痛苦[14]。

米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑，可產生強大的抗孕酮作用?？诜追撬就桥R床常用的藥物流產方法，對各期妊娠均有良好的引產作用。米非司酮通過競爭結合孕激素受體，引起靶器官蛻膜組織發生缺血、變性、壞死、脫落，進而間接影響絨毛組織的供血、供氧。米非司酮可促進內源性前列腺素釋放，抑制黃體生成素、卵泡刺激素的分泌，從而使黃體萎縮，依賴黃體發育的妊娠囊發生壞死，包塊縮小、消失。甲氨蝶呤與米非司酮治療異位妊娠的作用機制、作用靶點不同，聯合應用時可起到良好的協同增效作用[15,16]。

本研究中34例采用甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療的異位妊娠患者用藥14 d后10例達到顯效，15例達到有效，9例無效，總有效率為73.53%。提示，采用甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠療效良好，使絕大多數異位妊娠患者可以免除手術痛苦。用藥期間患者出現胃腸道不適10例、出現白細胞下降6例、肝功能異?；颊叱霈F2例，不良反應發生率高達52.94%。這一結果提示，采用甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠的不良反應較強，約有半數以上患者發生胃腸道不適、骨髓抑制、肝功能損害等不良反應。在臨床工作中應重視預防和處理不良反應，盡量減輕不良反應對異位妊娠患者造成的痛苦。用藥后34例異位妊娠患者血清β-HCG平均值由用藥前的(1 215±215)U/L下降至(395±88)U/L，孕酮由用藥前的(24.4±6.4)ng/ml下降至(8.3±2.1)ng/ml，包塊直徑平均值由用藥前的(3.6±0.9)cm縮小至(1.8±0.5)cm。這一結果提示，甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠可促進胚胎死亡、吸收，促進包塊消除，降低血β-hCG水平和孕酮水平。

本研究結果表明,甲氨蝶呤與米非司酮聯合治療異位妊娠效果滿意，雖然不良反應較多，但可使大多數異位妊娠患者避免手術痛苦。

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(收稿日期：2015-09-23)

【中圖分類號】R 714.22

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)06-0913-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.039