顱內囊狀動脈瘤女性患者血漿性激素水平變化的研究

孫季冬， 葛俊麗， 李三中， 蔣曉帆*

(1第四軍醫大學西京醫院神經外科，西安　710032； 2第四軍醫大學西京醫院婦產科; *通訊作者，E-mail： jiangxf@fmmu.edu.cn)

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顱內囊狀動脈瘤女性患者血漿性激素水平變化的研究

孫季冬1， 葛俊麗2， 李三中1， 蔣曉帆1*

(1第四軍醫大學西京醫院神經外科，西安710032；2第四軍醫大學西京醫院婦產科;*通訊作者，E-mail： jiangxf@fmmu.edu.cn)

摘要：目的觀察未破裂顱內囊狀動脈瘤女性患者血漿性激素水平的變化特點，探討血漿性激素對顱內動脈瘤形成可能發揮的效應。方法收集西京醫院神經外科2014-10～2015-10經DSA確診為未破裂顱內囊狀動脈瘤成年女性患者18例臨床資料為病例組，取空腹靜脈血檢測性激素，包括雌二醇(E2)、孕酮(P)和睪酮(T)。同期收集28例常規體檢的健康成年女性資料作為對照組，比較兩組血漿性激素水平差異，分析動脈瘤患者血漿性激素水平的變化特點。結果病例組雌二醇(E2)和孕酮(P)水平明顯低于對照組，且孕酮(P)水平差異有統計學意義(P<0.05)，雌二醇(E2)及睪酮(T)水平的差異無統計學意義(P>0.05) 結論女性動脈瘤患者血漿中雌二醇(E2)和孕酮(P)水平降低可能在顱內動脈瘤形成中發揮了一定的促進作用。

關鍵詞：顱內動脈瘤；性激素；雌二醇；睪酮；孕酮

目前大家公認的顱內動脈瘤的危險因素[1]，包括吸煙、飲酒和高血壓病史等更常見于男性，但流行病學調查證實，女性比男性更容易發生動脈瘤(女性/男性=1.5/1)，且絕經后期女性發病風險高于絕經前女性[2]。以上現象提示性激素可能在顱內動脈瘤的發生機制中發揮了特定作用，但國內外尚未見此假說在顱內動脈瘤患者體內得以直接研究報道。所以，本研究旨在對未破裂顱內囊狀動脈瘤女性患者血漿中性激素水平的變化特點及意義進行研究探討。

1材料與方法

1.1研究對象

1.1.1病例組收集西京醫院神經外科2014-10～2015-10成年未破裂顱內動脈瘤女性患者臨床資料。未破裂顱內動脈瘤患者包括入院時無急性頭痛等表現，但可有急性動眼神經功能廢損等表現者；頭部CT示蛛網膜下隙出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)陰性及腰穿示腦脊液紅細胞陰性者；偶然發現動脈瘤者。所有患者均經數字減影血管造影術(digital subtraction angiography,DSA)確診為顱內囊狀動脈瘤。經患者知情同意取其入院時空腹靜脈血于本院檢驗科檢測性激素，包括雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)和睪酮(testosterone,T)。

納入標準：年齡≥20歲；DSA確診為顱內囊狀動脈瘤(至少兩位副主任醫師意見一致)；患者知情同意。排除標準：年齡<20歲；夾層動脈瘤、感染性動脈瘤和外傷性動脈瘤患者；入院前30 d激素藥物或口服避孕藥應用史；伴發內分泌系統(性腺)疾病、免疫性疾病、心肺等重大疾??；患者不同意。

1.1.2對照組同期收集在本院檢驗科常規體檢的相同年齡段正常成年女性資料作為對照組，收集其血漿性激素結果。納入標準：年齡≥20歲；無重大疾??；血常規、血生化等均無異常；無口服激素藥物史。

1.2統計學分析

人類血漿性激素水平(E2、P、T)均呈偏態分布，將各激素檢測值進行對數轉換符合正態分布，數字表達式為x’=10×lg10x。下文中位數及四分位數間距采用原始數據，組間比較統計值均采用轉換后數據計算所得。所有數據均應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，對兩組分別進行年齡和各性激素水平的單樣本K-S檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布(P>0.05)和方差齊性(P>0.05)者采用兩樣本均數比較的t檢驗，不符合正態分布或方差不齊者采用秩和檢驗。所有數據均以P<0.05認為差異有統計學意義。

2結果

病例組共收集18例未破裂動脈瘤患者，年齡33-62歲不等，平均年齡分別為(48.78±8.25)歲。對照組共納入28例正常女性，平均年齡(46.32±7.42)歲。兩組間年齡均符合正態分布(單樣本K-S檢驗示P>0.05)，組間年齡方差齊性(F=0.258，P>0.05)且具有可比性(t=-1.049，P>0.05)。

以散點圖直觀顯示病例組和對照組血漿性激素水平的差異，可見病例組雌二醇(E2)和孕酮(P)水平顯著低于對照組，睪酮(T)總體水平低于對照組(見圖1-3)。兩組性激素水平數值經對數轉換后均符合正態分布(單樣本K-S檢驗示P>0.05)，行組間性激素水平均數比較的t檢驗，結果示病例組孕酮(P)水平低于對照組，差異有統計學意義(t=2.302,P<0.05)，雌二醇及睪酮水平的差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

3討論

流行病學調查證實顱內動脈瘤的患病率和SAH風險存在性別差異，女性明顯高于男性[2]，絕經后女性明顯高于絕經前女性；均提示性激素有可能在顱內動脈瘤的發病過程中發揮特定的作用，而且性激素作為一個可人為干預的指標，我們認為有很大的臨床研究和利用價值，然而目前尚面臨眾多有待解答的問題，比如具體是哪一種或幾種性激素在顱內動脈瘤的發病過程中發揮作用？不同性激素各自發揮何種作用？等等。

圖1　病例組與對照組雌二醇(E2)水平的比較　　 Figure 1　Comparison of estradiol(E2) between case group and control group

圖2　病例組與對照組孕酮(P)水平的比較　Figure 2　Comparison of progesterone(P)between case group and control group

圖3　病例組與對照組睪酮(T)水平的比較　　 Figure 3　Comparison of testosterone(T) between case group and control group

表1血漿性激素水平(轉換后數值)的統計學比較

Table 1Comparison of sex hormone levels in plasma between case group and control group

組別E2PT病例組22.13±4.220.30±6.51*0.11±5.07對照組58.70±6.290.40±7.130.16±2.69

與對照組比較，*P<0.05

性激素在血液循環中濃度極低，產生特殊和有效的靶細胞作用需要特別的作用機制，該基本機制與細胞內特異性受體分子有關，目前放射性標志術證明多種性激素受體，包括雌激素受體(estrogen receptors,ER)、雄激素受體(androgen receptors,AR)和孕酮受體(progesterone receptors,PR)等，存在于人體許多非傳統性激素靶組織血管系統中，包括心腦血管系統、骨組織、胃腸道、腎臟、肺臟等，正是由于受體分布的廣泛性使得性激素發揮廣泛的生物學效應成為可能。

已有文獻證實顱腦外傷后性激素分泌處于抑制狀態，我們考慮蛛網膜下隙出血患者的性激素水平也會發生一系列的變化，為避免該影響，我們選擇分析未破裂顱內動脈瘤患者血漿性激素水平變化的趨勢，進而得出相對可靠的假設。

3.1雌二醇(E2)的變化特點

本組資料研究發現，女性未破裂動脈瘤組患者血漿E2水平與對照組間差異無統計學意義，但數據均值明顯低于對照組，且散點圖可見明顯分布差異，考慮有可能與患者樣本量少且年齡分布不均有關，提示女性血漿雌二醇(E2)的降低與動脈瘤的發生可能存在相關性。

關于動脈瘤與雌激素直接相關關系的研究較少，2005年Jamous等[3]進行動物實驗切除雌性大鼠卵巢模擬絕經后期階段，發現卵巢切除組60%發生了顱內動脈瘤(有囊狀突出Stage Ⅲ)，雖然因為時間較短沒有發生破裂出血，但研究發現顱內血管發生動脈瘤樣病理結構改變者達86.7%，提示雌激素缺乏導致動脈瘤的發生增加并促進其發展。而且同一作者還證實對卵巢切除大鼠進行外源性雌激素替代治療，可明顯降低動脈瘤的發生和病理結構的進展。目前眾多文獻[4]認為炎癥反應貫穿于動脈瘤發生、發展和破裂的整個過程中，大致分為六個階段，包括病原侵蝕，內皮細胞的活化、凋亡和功能障礙，白細胞和單核細胞的黏附，白細胞和單核細胞遷移，血管平滑肌細胞的凋亡和增殖，及細胞外重塑，Harrod等[5]認為雌激素可作用于上述炎癥反應的各個階段，發揮對腦血管的保護作用維持管壁穩定。另外，雌激素可影響線粒體蛋白水平，比如超氧化物歧化酶，影響線粒體功能[6]。

基礎實驗研究證實雌激素是通過與其受體(ERα和ERβ)的結合而發揮效應的，而且外周循環中雌激素的水平可上調血管壁中受體的表達，我們認為血漿中雌激素水平持續的降低可導致管壁中受體的表達降低(我們前期實驗已經證實顱內動脈瘤壁組織內ERα和ERβ的表達水平低于正常血管組織[7])，從而降低了雌激素對腦血管的保護作用，參與并促進了動脈瘤的生成和發展。

3.2睪酮(T)的變化特點

睪酮與雌激素具有生理意義上的拮抗作用，對機體的作用效果可能是相反的。睪酮受體(AR)早已被證實存在于人和狒狒頸內動脈、主動脈和冠狀動脈等血管組織中[8-10]，但雄激素或睪酮對血管的作用機制研究卻很少，且多認為過量睪酮通過AR的介導，可能對心血管起到了損傷的作用。另外，動物實驗亦證實睪酮可通過刺激血管平滑肌細胞的增殖促進動脈粥樣硬化的形成[11]，這與雌激素通過表達于內皮細胞的ER對血管平滑肌細胞增殖的抑制作用相反。本研究發現女性動脈瘤患者的血漿睪酮水平總體稍低于正常對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，提示睪酮在女性動脈瘤的發生機制中可能并不是主要因素。

我們前期實驗證實顱內動脈瘤壁組織內雄激素受體(AR)表達水平高于正常血管組織(P<0.05)[7]，考慮瘤壁中AR表達的增高應該是血漿中持續高睪酮水平導致，而目前檢測到動脈瘤患者的血漿睪酮平均水平偏低，提示AR的表達可能與血漿睪酮的水平的高低有著復雜的關系。有研究觀察了雄激素對血管平滑肌細胞(VSMC)增殖的作用，指出低濃度的血漿雙氫睪酮(而不是睪酮)能刺激人臍動脈VSMC增殖，而較高濃度時則起抑制作用，且雄激素受體拮抗劑氟他胺可以抑制雄激素的這種雙相作用[12,13]，即循環中雙氫睪酮水平降低時，通過AR受體的表達增加而造成血管壁損傷。國內亦有報道指出人單核細胞中AR隨睪酮水平的增加而減少，并具有一定的時間、劑量依賴性[14]。我們認為睪酮水平對腦血管壁AR的表達調控可能與此一致，即動脈瘤患者血漿睪酮水平下降，但管壁中AR的表達升高(免疫組化實驗證實)，導致睪酮對血管的損傷作用增強進而引起動脈瘤的發病。雖然如此解釋血漿睪酮水平與AR表達的關系確實可以解釋一些問題，比如年輕男性并不會因為高睪酮水平致病。但不得不面臨另一個問題：睪酮總體水平降低，即配體數量減少，則即便受體增高，可能也并不會引起效應的增強。另有研究報道[15]，靈長類血管平滑肌中，睪酮mRNA的表達水平可被雌激素和睪酮聯合作用所上調，而雌激素單獨治療作用甚小或無用，說明雌激素和睪酮的聯合效應增強了AR的表達，則高齡男性AR的表達增高是否與其“雌化”有關尚需進一步研究證實。

3.3孕酮(P)的變化特點

本研究發現女性動脈瘤患者血漿的孕酮水平具有和雌二醇相同的趨勢，在50歲以前明顯低于女性正常對照組，統計學比較顯示病例組血漿孕酮(P)水平低于相同年齡段對照組(P<0.05)，提示女性血漿孕酮(P)可能存在與雌二醇(E2)相同的作用效應，即腦血管的保護作用。Molinari等[16]報道對麻醉動物(豬)靜脈輸注孕酮可以誘導內皮源性NO的釋放，從而可促進內皮依賴性的血管舒張。另外，孕酮尚具有抑制平滑肌細胞增殖和遷移的作用，并且可以增強雌激素的這種作用。

綜上所述，女性動脈瘤患者血漿中雌二醇(E2)和孕酮(P)水平降低可能在顱內動脈瘤發病機制中發揮了一定的促進作用，血漿睪酮水平與其受體表達之間的關系在動脈瘤的發病過程中的機制尚需進一步研究。

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Study on the changes of sex hormone levels in plasma of female patients with intracranial saccular aneurysm

SUN Jidong1, GE Junli2, LI Sanzhong1, JIANG Xiaofan1*

(1DepartmentofNeurosurgery,XijingHospital,Xi’an710032,China;2DepartmentofObstetricsandGynecology,XijingHospital;*Correspondingauthor,E-mail:jiangxf@fmmu.edu.cn)

Abstract：ObjectiveTo observe the changes of sex hormone levels in plasma of unruptured intracranial saccular aneurysm female patients, and to investigate the effects of sex hormone levels in plasma on intracranial aneurysm.MethodsThe clinical data of 18 adult female patients with unruptured intracranial saccular aneurysm diagnosed by DSA in the Department of Neurosurgery in Xijing Hospital were collected from October 2014 to October 2015. The fasting venous blood was extracted to detect the levels of sex hormones, including estradiol(E2), progesterone(P) and testosterone(T). The clinical data of 28 healthy adult female after routine physical examination were collected as control group at the same period. The sex hormone levels in plasma were compared between the two groups. The changes of the sex hormone levels in plasma of aneurysm patients were analyzed.ResultsThe levels of estradiol(E2) and progesterone(P) were significantly lower in case group than in control group, and there was statistically significant difference in the level of progesterone(P) between two groups(P<0.05). The levels of estradiol(E2) and testosterone(T) showed no statistical significance between two groups(P>0.05).ConclusionThe decreases of estradiol(E2) and progesterone(P) levels in plasma of female aneurysm patients might play a certain role in promoting the formation of intracranial aneurysms.

Key words:intracranial aneurysms;sex hormone;estradiol;testosterone;progesterone

[收稿日期：2015-11-12]

作者簡介：孫季冬，男，1984-12生，碩士，主治醫師，E-mail：jdsun120@163.com.

中圖分類號：R739.41

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)02-0167-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.02.016