氨芐西林舒巴坦致不良反應1例

龐旭靜，王心慧，褚燕琦

(1.北京豐臺右安門醫院藥劑科，北京　100069； 2.解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑藥理科，北京　100048； 3.首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京　100053)

·短篇報道·

氨芐西林舒巴坦致不良反應1例

龐旭靜1，3*，王心慧2，3，褚燕琦3#

(1.北京豐臺右安門醫院藥劑科，北京100069； 2.解放軍總醫院第一附屬醫院藥劑藥理科，北京100048； 3.首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京100053)

1病例資料

某女性患者，59歲，身高157 cm，體質量58 kg?；颊?年多前出現冷空氣刺激后陣發性干咳、氣促。2個月前上述癥狀加重，于2013年12月3日至我院呼吸科就診。入院后經CT檢查示：左肺團塊影，分葉狀，內可見支氣管征；慢性支氣管炎、肺氣腫；肺間質纖維化；縱隔淋巴結增大。肺代謝示：左肺團塊影高代謝?？v隔及其他部位未見高代謝。上腹部CT示：肝門、腹膜后多發鈣化淋巴結。腫瘤全項：多項指標升高。支氣管刷片送病理檢查示：左肺上葉未發現癌細胞，左肺下葉發現散在核大、深染細胞，考慮為異常增生的鱗狀上皮細胞。呼吸科考慮為“肺癌(左)”?；颊呒韧懈哐獕翰∈芳s5年，血壓(收縮壓/舒張壓)最高達160/95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，目前服用非洛地平緩釋片，1日1次，自訴血壓控制可。支氣管哮喘病史4年，40年前有甲型肝炎及肺結核病史，已治愈。入院后于12月9日胸腔鏡輔助行左側腋下小切口，行左下肺葉、左肺上葉舌段切除術，縱隔淋巴結清掃，肋間神經冷凍止痛術。術后因肺部感染、呼吸衰竭、休克狀態于12月13日轉入重癥監護病房。

2診療經過

入住重癥監護病房后患者體溫36.9 ℃，心率135次/min，呼吸40次/min，血壓 148/86 mmHg，血氧飽和度88%，急行床旁氣管插管，呼吸機輔助呼吸，多巴胺維持血壓?；颊甙准毎嫈?WBC)19.21×109/L，中性粒細胞百分比(N%)86.02%。胸片示：左肺野透過度差；床旁胸水超聲定位：左側胸腔少量積液，考慮全身炎癥反應引起的感染性休克。給予萬古霉素1.0 g、每12 h給藥1次，亞胺培南西司他丁鈉1.0 g、每8 h給藥1次、靜脈滴注抗感染治療。

12月17日，患者體溫控制不佳，該日體溫38.2 ℃，胸片示左上肺感染較前無著變，血常規：WBC 21.93×109/L，N% 78.7%，考慮為耐藥革蘭陰性桿菌感染，加用莫西沙星注射液400 mg、1日1次、靜脈滴注抗感染治療。12月16日、17日送痰液行細菌培養，12月18日結果回報示：均為多重耐藥鮑曼不動桿菌，藥物敏感性試驗結果相同(對頭孢哌酮舒巴坦鈉及亞胺培南西司他丁鈉均耐藥)，米諾環素為中介；加用米諾環素膠囊100 mg、每12 h給藥1次、口服。

12月19日體溫38.4 ℃，血常規：WBC 23.34×109/L，N%81.2%，血紅蛋白(HGB)87 g/L，血小板計數(PLT)394×109/L，嗜酸性粒細胞0.38×109/L。12月18日痰培養結果回報，仍為鮑曼復合群不動桿菌，藥物敏感性試驗結果與之前相同，已加用米諾環素，體溫及WBC無明顯下降，經驗考慮含有舒巴坦制劑有效，將莫西沙星改為氨芐西林舒巴坦(輝瑞制藥，生產批號：12517301，商品名：尤立新)3 g、每8 h給藥1次+5%葡萄糖注射液100 ml、靜脈滴注抗感染治療。當日夜間前胸部及雙上肢出現紅斑，為散在點片狀充血性紅斑，前胸部紅斑融合成大片，邊界不清，皮膚科會診為藥疹，考慮為氨芐西林導致的可能性大。

12月20日，將氨芐西林舒巴坦改為頭孢哌酮舒巴坦鈉(輝瑞制藥，生產批號：H61978，商品名：舒普深)3.0 g、每8 h給藥1次、溶于5%葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注繼續抗感染治療。血常規：WBC 27.28×109/L，N% 84.3%，HGB 93 g/L，嗜酸性粒細胞1.05×109/L。12月21日，患者皮疹明顯加重，除頸部、上肢、胸部、后背，延續至下肢膝上部分均有明顯斑片狀紅色皮疹出現。血常規：WBC 23.34×109/L，N% 81.2%，HGB 87 g/L，嗜酸性粒細胞 1.11×109/L。臨床藥師會診，結合患者癥狀，使用氨芐西林舒巴坦后出現皮疹，換用頭孢哌酮舒巴坦鈉后皮疹加重，同時嗜酸性粒細胞持續增多，考慮為復方制劑中的舒巴坦引起的不良反應，建議立即停用頭孢哌酮舒巴坦鈉，并給予氯雷他定口服、爐甘石洗劑外用對癥治療。1 d后皮疹未進一步加重，2 d后患者皮疹明顯消退。

3討論

3.1過敏反應的發生機制

3.1.1復方制劑中舒巴坦引起過敏反應的機制：對于該患者應用氨芐西林舒巴坦后出現過敏，更換為頭孢哌酮舒巴坦鈉后，過敏情況沒有好轉反而更加嚴重，可以明確該患者上述兩種藥物中的舒巴坦過敏。舒巴坦引起的過敏機制可從兩方面分析：一方面，青霉素和舒巴坦有共同的結構主體：6氨基青霉烷酸(見圖1)。其主要的過敏決定簇是由β-內酰胺環開環后形成的青霉噻唑基，兩者存在共同的抗原決定簇，所以呈現交叉過敏反應。該患者對青霉素過敏，故應用含有舒巴坦的藥物時應特別注意。

A.青霉素； B.舒巴坦圖1　青霉素和舒巴坦化學結構比較

3.1.2頭孢哌酮舒巴坦鈉引起過敏的原因：(1)個體差異或機體免疫反應(為1型病變反應)；(2)藥物滴注過快，單次劑量偏大。查找相關文獻發現，注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉的不良反應發生時間與藥物滴注速度過快、劑量過大、濃度過高，均可使瞬間進入靜脈的藥物過多，從而導致不良反應發生，甚至臨床癥狀嚴重[2]。對于該患者而言，其肺基礎疾病較多，且有支氣管哮喘，與變態反應有關，考慮個體差異引起的機體免疫反應。此外，頭孢哌酮舒巴坦鈉的應用劑量為3.0 g每8 h給藥1次的常規劑量，應用溶劑為5%葡萄糖注射液100 ml，濃度過高可能為其過敏的另一個因素。

3.2嗜酸性粒細胞的表現

嗜酸性粒細胞是白細胞的組成成分，其參考標準有2個：(1)絕對值，指嗜酸性粒細胞計數(0.05～0.5)×109/L；(2)百分比，指嗜酸性粒細胞占白細胞百分比0～5%。寄生蟲病是臨床上最常見的引起嗜酸性粒細胞增高的病因；過敏性疾病是引起嗜酸性粒細胞增高的另一主要原因。支氣管哮喘、藥物過敏、食物過敏等外周血嗜酸性粒細胞增多可達10%以上[3]。一些物理和化學因素引起的早期過敏反應也可導致嗜酸粒細胞升高。有報道稱，頭孢菌素與青霉素一樣可引起嗜酸性粒細胞增多，通常也是輕微和一過性的[4]。有人使用頭孢氨芐后出現發熱、斑疹、瘙癢和淋巴結病，一般在停藥后癥狀可完全緩解?；颊咴?2月19日應用氨芐西林舒巴坦當日嗜酸性粒細胞僅有0.38×109/L，應用1 d后嗜酸性粒細胞明顯上升至1.05×109/L，換用頭孢哌酮舒巴坦鈉后嗜酸性粒細胞變化并不大，仍在較高水平為1.11×109/L，后考慮患者系過敏所致，停用抗菌藥物后，嗜酸粒細胞仍有2 d的緩慢上升期，后逐漸下降至正常(見表1)，與文獻[4]報道相符。故嗜酸性粒細胞升高可反映全身的過敏反應，可作為支持藥物過敏反應的指標。

表1　嗜酸性粒細胞變化

3.3過敏的治療及預防

對于過敏患者，一旦發現應立即停藥，并保持呼吸通暢，給氧；對于嚴重甚至休克患者，應給予腎上腺素急救及靜脈給予糖皮質激素、抗組胺藥、氣管插管等緊急處理。要重視過敏反應的積極預防：(1)使用時必須詢問患者的過敏史，做原液皮膚試驗，即使皮膚試驗陰性或一直使用此藥物，在使用過程中亦應考慮到過敏性休克的可能性，密切觀察病情變化[5]。(2)嚴格用藥指征，掌握使用藥物的禁忌證，防止錯誤用藥和過度用藥，對不同患者制訂個體化給藥方案，注意劑量、療程和給藥方法。(3)事先準備好搶救藥和器材，一旦出現過敏性休克，立即進行搶救。(4)藥品監督部門加強對上市藥物的抽檢，以保證藥品質量的穩定和安全性。

總之，舒巴坦鈉作為β-內酰胺酶抑制劑，與多種藥物制成的復方制劑廣泛應用于臨床。如何預防由于舒巴坦引起的過敏反應，需要臨床藥師的參與。臨床藥師應從藥物的適應證、給藥方案的制訂、劑量的調整、溶劑的選擇、不良反應的監測、禁忌證等多方面著手，預防含舒巴坦制劑不良反應的發生。

參考文獻

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[3]蔣明方.嗜酸性粒細胞在變態反應性疾病中的作用[J].國際免疫學雜志，1989，12(5)：172-173.

[4]郎奕.藥物引起的嗜酸性粒細胞增多[J].天津藥學，2003，2(15)：66-69.

[5]張晉萍，葛衛紅.靜脈滴注舒普深致血壓驟降1例[J].中國藥師，2005，8(8)：663-664

中圖分類號R969.3

文獻標志碼C

文章編號1672-2124(2016)05-0716-02

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.052

(收稿日期：2015-11-09)

*副主任藥師。研究方向：醫院藥學、臨床藥學。E-mail：947543512@qq.com