癌細胞極性喪失/黏附性下降在甲狀腺乳頭狀癌中的意義

陳機瓊　楊鐵衛　黃嘉琴

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癌細胞極性喪失/黏附性下降在甲狀腺乳頭狀癌中的意義

陳機瓊①楊鐵衛①黃嘉琴①

【摘要】目的：探討癌細胞極性喪失/黏附性下降（lossofcellularpolarity/cohesiveness，LOP）在甲狀腺乳頭狀癌（Papillarythyroidcarcinoma，PTC）中的形態特征及意義。方法：選取2005年1月-2015年1月本院病理科收治的75例PTC患者作為研究對象，光鏡觀察75例PTC，判定LOP陽性率并分析其與臨床參數的關系。結果：75例PTC中，LOP陽性率為45.3%。LOP與腫瘤大小、頸部淋巴結轉移及臨床分期有關，與性別及年齡無關。結論：LOP在PTC患者中與腫瘤發展和轉移有關，提示LOP可作為判斷PTC生物學行為及預后指標。

【關鍵詞】甲狀腺乳頭狀癌；癌細胞極性喪失/黏附性下降；臨床參數

①廣東省東莞市樟木頭醫院廣東東莞523633

First-author’s address：Zhangmutou Hospital of Dongguan City，Dongguan 523633，China

癌細胞極性喪失/黏附性下降（lossofcellular polarity/cohesiveness，LOP） 為 上 皮 間 質 轉 化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）的形態學特點，是一個與腫瘤預后有關的組織學指標。LOP雖然是診斷上皮細胞惡性腫瘤的一個病理學指標，但它很少用來診斷甲狀腺惡性腫瘤。直到2004年，Kakudo等［1］開始用這個術語來描述PTC的組織學表現。本文通過觀察75例甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroidcarcinoma，PTC），分析LOP的組織形態、陽性率及其與臨床參數的關系，旨在探討LOP在PTC發展和轉移中的作用，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2005年1月-2015年1月本院病理科收治的75例PTC患者作為研究對象，男27例，女48例；年齡25～79歲，中位年齡45歲；腫瘤直徑0.5～10cm，平均2.5cm；頸部淋巴結轉移32例，無頸部淋巴結轉移43例。依據國際抗癌聯盟（UICC）分期標準，Ⅰ期35例，Ⅱ期21例，Ⅲ期19例，Ⅳ期0例。根據患者癌腫病變范圍的不同，采用不同的外科治療手段，分別為對患側腺葉、峽部切除及對側腺葉次全切除，并進行不同范圍的頸部淋巴結清掃，所有患者術前均未接受放療、化療及免疫制劑等抗癌治療。

1.2方法所有手術切除標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋切片，HE染色，光鏡觀察。

1.3判定標準當癌浸潤前沿部有≥2處明顯的LOP，則判定為LOP陽性。

1.4統計學處理采用SPSS17.0軟件對所得數據進行統計分析，計數資料以率（%）表示，比較采用X2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1LOP在PTC中的形態特點及陽性率癌細胞極性喪失在PTC中通常見于微乳頭結構，其覆蓋的癌上皮細胞核位于細胞頂端，呈現“鞋釘樣”結構，見圖1。癌細胞黏附性下降表現為細胞呈單個、小簇狀或無規則性排列，沒有規則的乳頭狀或腺管狀結構，見圖2。75例PTC中34例在癌浸潤前沿部有≥2處明顯的癌細胞極性喪失/黏附性下降，此34例判定為LOP陽性，陽性率為45.3%。

圖1　癌細胞極性喪失（HE×100）注：表現為微乳頭結構，其覆蓋的癌細胞核呈“鞋釘樣”結構

圖2　癌細胞黏附性下降（HE×100）注：表現為細胞呈單個，小簇狀或無規則性排列

2.2LOP在PTC中與臨床病理學參數的關系不同臨床參數病例組中LOP的陽性率：腫瘤直徑≥2cm的癌為52.5%（31/59），腫瘤直徑＜2cm的癌為18.8% （3/16），兩者比較差異有統計學意義（P=0.016）；有頸部淋巴結轉移為78.1%（25/32），無轉移為20.9%（9/43），兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05）；高臨床病理分期（Ⅲ～Ⅳ期）為89.5%（17/19），低臨床病理分期（Ⅰ～Ⅱ期）為30.4% （17/56），兩者比較差異有統計學意義（P＜0.01）；男占40.7%（11/27），女占47.9%（23/48），兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）；年齡＜45歲者占44.4%（20/45），≥45歲者占46.7%（14/30），兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。LOP的陽性率與腫瘤大小、頸部淋巴結轉移及高臨床病理分期有關，但與性別及年齡無關。

3　討論

甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，PTC預后較好，10年生存率＞90%，但由于PTC易發生早期浸潤和轉移的臨床特點使得患者精神與經濟負擔依然沉重［2］。目前，PTC的治療仍以外科手術為主，但治療方式，特別是對頸淋巴結的處理，是否進行頸淋巴結清掃術及清掃范圍等國內仍無統一的標準，而頸淋巴結轉移被認為是PTC復發風險評估指標，對明確頸部淋巴結轉移的患者采用頸部淋巴結清掃術是最為有效的治療方法，但頸部淋巴結清掃術會增加甲狀旁腺功能低下和誤傷喉返神經的風險，且頸部淋巴結的微小轉移在術前或術中都不能確切的辨別出［3-5］。文獻［6-7］曾報道高頻超聲在甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移診斷中有一定的價值，但總體上影像學方法對中央區淋巴結診斷的靈敏度很低，僅為23%。近年來，不少研究者通過回顧性研究探索PTC患者中央區淋巴結轉移危險因素，如包膜浸潤、腫瘤大小、年齡等，但仍缺乏可靠檢測或預測頸部淋巴結轉移的方法。

目前PTC的病理診斷相對簡單，WHO也未采用組織學分級（高、中、低分化）來診斷和判斷其預后。但在近年的病理診斷及臨床研究中發現PTC的一些組織學特點，包括癌細胞極性喪失/黏附性下降（LOP），實性/小梁狀/島狀成分，高細胞、柱狀細胞成分等與PTC患者的預后不良有關［8］。所以在PTC的病理診斷中，提供更詳盡的組織學特點有助于臨床治療方法的選擇和預后判斷。

上 皮 間 質 轉 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是癌浸潤轉移過程中的一個普遍現象。研究顯示LOP與EMT現象有明確關系，LOP可作為EMT的形態學特征［9］。若癌浸潤前沿部有≥2處明顯的LOP，則該病例判定為LOP陽性［10］。癌浸潤前沿定義為腫瘤與非腫瘤甲狀腺組織或甲狀腺包膜外脂肪結締組織交界處（＜0.3cm）。Kakudo等［11］通過對日本甲狀腺?？漆t院Kuma醫院近幾十年來甲狀腺癌的組織學特點和臨床預后資料的分析，發現LOP陽性病例無病生存率比陰性病例低。Liu等［12］也提出了PTC中的LOP概念，PTC中≥20%的LOP區域與甲狀腺外浸潤、分期及復發有關。Eloy等［13］的研究顯示PTC發生淋巴結轉移的病例均與腫瘤境界不清、周邊具有LOP區域等相關。白艷花等［8］分析了181例PTC，其中LOP的陽性率為71.0%，陽性組與陰性組患者的5年無病生存率分別為90.7%和96.2%，10年無病生存率分別為82.0%和96.2%。

近來有學者還發現一些與LOP相似的腫瘤生長方式，Jung等［14］通過cyclinD1免疫組化標記，發現了孤立性細胞簇，其研究顯示孤立性細胞簇是PTC淋巴結轉移的獨立預測因素。Jung等［15］將距離原發腫瘤超過500μm的孤立的甲狀腺乳頭狀癌細胞巢命名為腺葉內播散，在單因素和多因素分析中，腺葉內播散與淋巴結轉移顯著相關。肖曉嵐等［16］提出浸潤前沿播散性生長方式，指在腫瘤浸潤前沿與主瘤體不相連的腫瘤組織與非腫瘤甲狀腺組織穿插生長，不伴促纖維增生反應。在單因素和多因素分析中，浸潤前沿播散性生長方式與淋巴結轉移顯著相關。本研究結果顯示，75例PTC中，34例癌周邊存在LOP，且LOP的陽性率與腫瘤大小、頸部淋巴結轉移及高臨床病理分期有關，表明LOP在PTC的發生發展、侵襲及轉移中起了一定作用。有頸部淋巴結轉移組LOP陽性率為78.1%，明顯高于無轉移組的20.9%，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.01），提示LOP有可能是頸部淋巴結轉移的危險因素，可以作為預測頸部淋巴結轉移的一個相對可靠的指標。

綜上所述，LOP的出現有利于PTC患者頸部淋巴結更好地處理，因此在臨床病理診斷PTC時，指出LOP區域，有助于PTC患者治療方法的選擇和預后判斷。

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The Significance of Loss of Cellular Polarity/Cohesiveness for Cancer Cells in Papillary Thyroid Carcinoma

CHEN J i-qiong，Y ANG Tie-wei，HUANG J ia-qin.
Medical Innovation of China，2016，13（13）：044-046

【Abstract】Objective：Toinvestigatethemorphologicalcharacteristicsandsignificanceoflossofcellular polarity/cohesiveness（LOP）forcancercellsinpapillarythyroidcarcinoma（PTC）.Method：Atotalof75cases ofPTCfromJanuary2005toJanuary2015inourhospitaldepartmentofpathologywereselectedastheresearch objects，75casesofPTCwereobservedwithlightmicroscope，thepositiverateofLOPwasdeterminedandits relationshipwithclinicalparameterswasanalyzed.Result：ThepositiverateofLOPwas45.3%in75casesofPTC，LOPwasrelatedtotumorsize，lymphnodemetastasisandclinicalstage，therewerenotrelatedtogenderandage. Conclusion：LOPisassociatewithtumorprogressionandmetastasisinPTCpatients，suggestingthatLOPmaybe usedasanindicatorofPTCbiologicalbehaviorandprognosis.

【Key words】Papillarythyroidcarcinoma；Lossofcellularpolarity/cohesiveness；Clinicalparameters

通信作者：陳機瓊

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.13.012

收稿日期：（2015-12-17）（本文編輯：李穎）