唑來膦酸鈉對圍絕經期綜合征伴骨質疏松患者的臨床療效及IL-8、IL-10、骨鈣素水平的影響

方健，蔣宋怡，鄭穎

(1.杭州市余杭區第三人民醫院 藥劑科，浙江 杭州 311115；2.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 骨科，浙江 杭州 310016；3.杭州市余杭區倉前社區衛生服務中心 慢病管理科，浙江 杭州 311121)

唑來膦酸鈉對圍絕經期綜合征伴骨質疏松患者的臨床療效及IL-8、IL-10、骨鈣素水平的影響

方健1，蔣宋怡2Δ，鄭穎3

(1.杭州市余杭區第三人民醫院 藥劑科，浙江 杭州 311115；2.浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 骨科，浙江 杭州 310016；3.杭州市余杭區倉前社區衛生服務中心 慢病管理科，浙江 杭州 311121)

目的 唑來膦酸鈉對圍絕經期綜合征伴骨質疏松患者的臨床療效及白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、骨鈣素水平的影響。方法 選取2014年1月～2015年3月在杭州市余杭區第三人民醫院的72例圍絕經期綜合征伴骨質疏松患者，隨機分為2組，每組36例。對照組患者予常規口服碳酸鈣D3以及阿爾法D3治療，觀察組在此基礎上再給予唑來膦酸鈉靜脈滴注，連續治療4 w。檢測治療前及治療后患者血清炎性因子及骨代謝指標，測定視覺模擬評分法(visual analongue scale，VAS)及骨密度，比較其臨床療效。結果 與治療前比較，2組血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清骨鈣素(bone glaprotein，BGP)水平及VAS評分顯著降低(P<0.05)，IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平降低(P<0.05)，IL-10水平升高(P<0.05)，腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的骨密度(bone mineral density，BMD)均升高(P<0.05)；與對照組比較，血清ALP、BGP水平及VAS評分較低(P<0.05)，IL-8、TNF-α水平較低(P<0.05)，IL-10水平較高(P<0.05)，腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的BMD較高(P<0.05)，治療有效率較高(P<0.05)。結論 唑來膦酸鈉治療圍絕經期綜合征伴骨質疏松臨床療效顯著，能有效緩解機體炎性癥狀及骨關節疼痛，抑制骨量的減少。

圍絕經期綜合征；骨質疏松；唑來膦酸鈉；骨鈣素

骨質疏松(osteoporosis，OP)是一種全身性、代謝性疾病，由于骨量減少、骨小梁以及骨膜等微細結構的破壞，臨床表現以骨脆性增加、身長縮短、骨骼疼痛、易于骨折等[1]癥狀為主。隨著社會的進步以及人口老齡化，OP所致脆性骨折現已成為與心腦血管疾病、乳腺癌并列的三大威脅人類健康的疾病之一[2]。WTO統計表明，全球OP患者總數超過兩億人[3]，而我國初估約8000萬，嚴重影響了患者生活質量。圍絕經期綜合征是指婦女絕經前后出現雌激素波動或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀[4]，是臨床婦女常見的疾病之一。由于雌激素水平下降，增加了婦女骨量丟失的風險，并研究證實[5]雌激素治療可防止骨量丟失，減少髖部以及椎骨的骨折。雙膦酸鹽是臨床治療OP的主要藥物之一，唑來膦酸鈉是經靜脈應用的第三代雙膦酸鹽，也是目前藥理活性最強的雙膦酸鹽[6]。因此，研究將應用唑來膦酸鈉治療圍絕經期綜合征伴骨質疏松患者，檢測血清白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及骨鈣素水平的變化，觀察其臨床療效及安全性?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月～2015年3月在杭州市余杭區第三人民醫院接受治療的72例圍絕經期綜合征伴骨質疏松(osteoporosis，OP)患者，參照隨機數字表法分成2組，每組36例。對照組年齡45～52歲 ,平均(48.76±1.02)歲，體重指數(BMI)17～26 kg/m2，平均(22.44±1.12)kg/m2，病程1～3年，平均(1.77±0.21)年，14例發生過骨折；觀察組年齡46～51歲,平均(48.59±1.05)歲，體重指數18～27 kg/m2，平均(22.59±1.02)kg/m2，病程1～4年，平均(1.84±0.18)年，13例發生過骨折。2組患者在年齡、病程、BMI及骨折發生情況比較差異無統計學意義。

納入標準：符合臨床圍絕經期綜合征有關診斷標準以及《原發性骨質疏松癥診治指南(2011年)》[7]中有關OP診斷標準；近期有腰背或髖膝部等骨關節疼痛者；入選前半年內未服有關治療藥物或其他治療方案者；經本院醫學倫理會審核通過，本人簽署知情同意書，自愿參與研究。

排除標準[8]：合并先天性骨代謝異常疾病者；伴有甲狀旁腺以及甲狀腺等影響機體骨代謝的內分泌系統疾病者；除骨質疏松外引起引起骨關節疼痛的其他類疾病者；有嚴重胸腰椎壓縮骨折或脊柱變形病史者；伴有嚴重的心臟、血液、神經以及免疫等內臟系統疾病者；精神病史，病例資料不完整，依從性差或途中采用其他治療方法者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組常規口服碳酸鈣D3(江蘇惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950029)，600 mg/d,1次/天，以及阿爾法D3(Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd，國藥準字J20110018)，0.25 ug/d，1次/天；觀察組患者在上述基礎上予唑來膦酸鈉(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H19993152)靜脈滴注，具體用法：先予患者靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL水化，再予5 mg唑來膦酸鈉+0.9%氯化鈉注射液100 mL，滴注時間>30 min，滴注完后再予0.9%氯化鈉注射液250 mL繼續水化，同時囑咐患者大量飲白開溫水。治療期間密切監測患者生命體征及尿量，所有患者均治療4 w。

1.2.2 觀察指標：①骨代謝標志物及視覺模擬評分法(visual analongue scale,VAS)評分：治療前及治療后采集患者空腹肘靜脈血3 mL，以3000 r/min離心10 min，取上層血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存待測。血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平應用對硝基磷酸動力學法測定，試劑盒由寧波瑞源生物科技有限公司生產；血清骨鈣素(bone glaprotein，BGP)采用酶聯免疫吸附劑測定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測定，試劑盒由上海雙贏生物科技有限公司提供。采用視覺模擬評分法(VAS)[9]評價骨關節疼痛程度進行評估：0分，無痛，1～3分，輕度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，重度疼痛。

②血清炎性因子：采用ELISA法測定治療前及治療后所有患者血清白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，試劑盒由上海邦奕生物科技有限公司提供，操作嚴格在說明書指導下進行。

③骨密度(bone mineral density，BMD)：在治療前及治療后對所有研究對象采用LUNAR Prodigy雙能X線骨密度儀(美國GE公司生產)測定腰椎(L1～4)前后位、雙髖以及股骨頸的骨密度(BMD)，結果均以g/cm2表示。

④療效判定標準：參照林智等[10]文獻制定臨床療效判定標準如下：顯效，BMD明顯增加，骨關節疼痛癥狀完全消失；有效，BMD無明顯變化，骨關節疼痛有所緩解；無效，BMD及骨關節疼痛無明顯變化，甚至疼痛加重?？傆行?(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

⑤不良反應：在給藥治療期間，密切觀察并記錄患者發生的任何不良反應，并及時給予對癥處理。

2 結果

2.1 2組骨代謝標志物及VAS評分的比較 與治療前比較，2組患者血清ALP、BGP水平及VAS評分均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組患者血清ALP、BGP水平及VAS評分均顯著性較低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 骨代謝標志物及VAS評分的比較Tab.1 Comparison of markers of bone metabolism and VAS score(±s)

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.2 2組血清炎性因子的比較 與治療前比較，2組血清IL-8、TNF-α水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)，IL-10水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組患者血清IL-8、TNF-α水平較低，差異有統計學意義(P<0.05)，IL-10水平較高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 血清炎性因子水平的比較

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.3 2組骨密度的比較 與治療前比較，2組患者在腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的BMD均升高，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組患者在腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的BMD較高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 骨密度(BMD)的比較Tab.3 Comparison of bone mineral density (BMD)(±s,g/cm2)

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.4 2組臨床療效的比較 經治療后，對照組總有效率為77.78% (28/36)，觀察組總有效率為91.67% (33/36)，2組比較差異有統計學意義(Z=-2.139，P<0.05)。見表4。

表4 臨床療效的比較[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05和對照組比較，compared with the control group

2.5 2組不良反應的比較 在整個研究過程中，2組患者均未見不良反應的發生，有較高的安全性。

3 討論

人體骨代謝是一個生理極其復雜的過程, 是破骨細胞(osteoclast,OC)吸收舊骨和成骨細胞(osteoblast,OB)形成新骨的動態平衡的過程[11]，平衡被打破，破骨作用大于成骨作用，引起骨量丟失將會導致骨質疏松。OP最大的危害是發生骨折，以及由于骨折后發生的各種并發癥。因此，臨床OP的防治目的延緩骨量丟失或增加骨量[12]，并預防骨折的發生。關于OP臨床較普遍的治療方案是在鈣劑和維生素D的基礎上，再給予一種抑制破骨或促進成骨的藥物。

唑來膦酸鹽可特異性作用于骨的二磷酸化合物[13]，抑制破骨活性，防止骨量減少，從而發揮預防及治療OP的作用。唑來膦酸鈉可靶向性地沉積在骨骼中,緊密吸附在骨的羥基磷灰石表面,干擾破骨細胞的附著以及誘導破骨細胞的凋亡。此外，還通過焦膦酸法尼基合酶抑制蛋白質異戊二烯化[14]，大大影響破骨細胞微骨架形成，抑制破骨細胞的生物活性。唑來膦酸鈉被破骨細胞吸收，誘導破骨細胞的凋亡，重新激活成骨細胞，促進正向骨平衡，使骨量及密度增加，并有效緩解骨關節疼痛癥狀。研究中觀察組患者治療后，腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的BMD明顯高于對照組(P<0.05)，VAS評分顯著性較低(P<0.05)，佐證了唑來膦酸鈉能促進圍絕經期綜合征伴OP婦女骨量的增加，有效緩解疼痛。在臨床療效上，觀察組明顯優于對照組(P<0.05)，提示唑來膦酸鈉對圍絕經期綜合征伴OP有確切的療效。在安全性上，整個治療期間未見不良反應的發生，有較高的安全，周俊文等[15]報道可進一步旁證。

研究結果還顯示：治療后與對照組比較，觀察組血清IL-8、TNF-α水平較低(P<0.05)，IL-10水平較高(P<0.05)。IL-8是促進骨吸收的重要細胞因子,并可刺激破骨細胞從而促進骨的吸收，有研究表明IL-8表達水平與骨密度呈負相關[16]。TNF-α可介導破骨細胞的分化及成熟，促進IL-6的釋放，而IL-6能促進破骨細胞的增殖。IL-10是免疫抑制性細胞因子,可抑制IL-6、TNF-α等細胞因子水平的升高,從而促進成骨細胞活性，減少骨量丟失。唑來膦酸鈉通過調節機體IL-8、IL-10以及TNF-α水平，有效防止骨量的丟失，從而達到治療OP的目的。治療后，觀察組患者血清骨代謝標志物ALP、BGP水平明顯低于對照組(P<0.05)。ALP大部分由骨細胞產生，并在骨組織中十分活躍，因此在佝僂病、骨細胞癌以及OP等疾病患者血清ALP都會升高。而血清BGP是一種成骨性的指標[17]，其水平與成骨細胞活躍程度密切相關。OP患者服用唑來膦酸鹽治療6個月后，血清BGP才會有相應的變化。唑來膦酸鈉可抑制破骨細胞活性，激活成骨細胞，減少骨量丟失，故血清ALP水平降低，患者BMD有所增加。但血清BGP水平相應降低，可能與檢測時間以及機體骨代謝新平衡已形成有關，其作用機制有待進一步研究。

通過治療72例圍絕經期綜合征伴骨質疏松患者，發現唑來膦酸鈉對圍絕經期綜合征伴骨質疏松有確切的臨床療效，明顯改善機體炎性因子及骨關節疼痛癥狀，減少骨量的丟失，并增加骨密度，且有較高的安全性，為治療骨質疏松癥提供新的臨床依據。

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(編校：薛雪)

Effect of zoledronate on the clinical efficacy and IL-8, IL-10 and osteocalcin levels in perimenopausal with osteoporosis

FANG Jian1, JIANG Song-yi2Δ, ZHENG Ying3

(1.Department of Pharmacy, Hangzhou Third People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou, 311115; 2. Department of Orthopedics, Sir Run Run Shaw Hospital School of Medicine of Zhejiang University, Hangzhou 310016, China; 3. Department of Chronic Diseases, Community Health Service Center of Yuhang District, Hangzhou 311121, China)

ObjectiveTo investigate the effect of zoledronate on the clinical efficacy and IL-8, IL-10 and osteocalcin levels in perimenopausal women with osteoporosis.MethodsA total of 72 cases menopausal syndrome with osteoporosis from January 2014 to March 2015 in Hangzhou Third People’s Hospital of Yuhang District were randomly divided into two groups with 36 cases in each group. Patients in the control group were treated with routine oral administration of calcium carbonate D3 and alpha D3, and the observation group was treated with zoledronate acid sodium on this basis for four weeks. Serum inflammatory factor and bone metabolism index were measured before and after treatment, VAS score and bone mineral density were measured, and the clinical effect was compared. ResultsCompared with before treatment, two groups of serum ALP, BGP levels and VAS score were significantly decreased (P<0.05), IL-8 and TNF-α levels decreased (P<0.05), IL-10 level increased (P<0.05), lumbar(L1～4), bilateral hip and femoral neck BMD increased (P<0.05); compared with the control group, serum ALP, BGP levels and VAS score in the observation group was lower (P<0.05), IL-8, TNF-α levels were lower (P<0.05), IL-10 level was higher (P<0.05), lumbar(L1～4), bilateral hip and femoral neck BMD were higher (P<0.05), the treatment effective rate was higher (P<0.05).ConclusionZoledronate in the treatment of perimenopausal syndrome with osteoporosis is significant clinical efficacy, it can effectively relieve the inflammatory symptoms and bone and joint pain, inhibit bone reduction.

perimenopausal syndrome; osteoporosis; zoledronate; osteocalcin

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.024

方健，男，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail：33706750@qq.com；蔣宋怡，通信作者，男，碩士，主治醫師，研究方向：骨科，E-mail：391867330@qq.com。

R977.5

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