含氯法齊明聯合方案治療耐多藥肺結核患者的臨床療效和安全性

張建武，王芳，王燕波，昝燕燕，賈守杰

(大同市第四人民醫院 結核科，山西 大同 037000)

含氯法齊明聯合方案治療耐多藥肺結核患者的臨床療效和安全性

張建武Δ，王芳，王燕波，昝燕燕，賈守杰

(大同市第四人民醫院 結核科，山西 大同 037000)

目的 探討含氯法齊明(Clofazimine，Cfz)聯合方案治療耐多藥肺結核(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的臨床療效和安全性。方法 選取2011年10月～2016年9月大同市第四人民醫院收治的采用含氯法齊明聯合方案治療MDR-TB患者32例，根據患者用藥史及藥敏試驗結果采用個體化化療方案，氯法齊明治療開始劑量0.1 g/天，口服，部分患者因不良反應及耐受性情況調整為0.05 g/天。在最后12個月連續3次痰結核桿菌培養且痰涂片抗酸桿菌陰性為治愈，觀察其臨床療效和安全性。結果 經聯合方案治療后，56.2%(18/32)患者治愈，43.8%(14/32)患者治療失??；失敗患者服用CFZ前耐藥種數與治愈患者比較，差異無統計學意義；失敗患者服用CFZ前治療時間與治愈患者比較，差異無統計學意義；服用含CFZ聯合方案抗癆后，治愈患者用藥種數與失敗患者比較，差異有統計學意義(P<0.05)。痰培養陰轉時間平均數16 w。90.6%(29/32)患者出現不良反應，主要包括皮膚顏色改變，魚鱗病及胃腸道等不良反應，通過劑量調整及對癥治療繼續治療。氯法齊明使用療程平均約13個月。結論 氯法齊明耐受性良好，含氯法齊明聯合方案治療耐多藥肺結核有較好療效。

耐多藥結核；氯法齊明；聯合方案治療

近年來，耐多藥結核病(MDR-TB)的流行與傳播引起全球各國學者的極大關注，然而，由于二線藥物療效較差、不良反應較大、療程長、患者依從性較差及費用較高等原因，MDR-TB的治療問題仍困擾著廣大結核病防治工作者[1-3]。氯法齊明最早用于治療麻風病，近幾年有報道其治療耐多藥(MDR-TB)、廣泛耐藥(XDR-TB)結核病有一定療效[4-7]，為探討含氯法齊明聯合方案治療耐多藥肺結核患者的臨床療效和安全性，選取本院收治的32例MDR-TB患者進行研究，觀察其臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年10月～2016年9月大同市第四人民醫院接受治療的MDR-TB患者32例，其中男性24例，女性8例；年齡28～63歲，平均(43.8±10.2)歲。本研究獲患者知情同意并簽署知情同意書，經本院倫理委員會審核批準。

納入標準：①結核分枝桿菌培養和藥物敏感性試驗證實為至少對異煙肼和利福平同時耐藥的耐多藥復治肺結核患者；②接受過一次以上的一線抗結核藥物聯合方案患者；③使用含氯法齊明個體化聯合方案治療≥1月，且方案至少4種抗癆藥物(包括氯法齊明)；④入選前已有抗結核治療史6～32月。

排除標準：①對氯法齊明過敏；②合并嚴重心腦血管、肝臟、腎臟、胃腸道、造血系統等疾病，以及影響其生存的嚴重疾病(如腫瘤、艾滋病等)；③精神病患者；④妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：根據患者個人用藥史、藥敏史及2010年“耐藥結核病化學治療指南”組成個體化聯合方案[8]。氯法齊明用法：開始劑量0.1 g/天，口服，部分患者因不良反應及耐受性情況調整為0.05 g/天。

1.2.2 觀察指標：治療開始后3個月內，至少每月復查肝腎功能、血常規、尿常規、痰涂片抗酸染色、結核分枝桿菌培養與藥敏、心電圖、胸部 CT 片，之后每3個月復查心電圖、胸部 CT片一次，其余復查項目不變。每周檢測不良反應，包括皮膚顏色改變、魚鱗病及胃腸道不良反應等。其中顯微鏡為OLYMPUS型；改良羅氏培養基及藥敏試劑由深圳市怡百生物技術有限公司提供，藥敏試劑包括：異煙肼、利福平、利福噴丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、對氨基水楊酸異煙肼、氧氟沙星、阿米卡星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸鈉。

1.2.3 療效判斷：在最后12個月(痰標本留取截止最后時間為2016年6月30日)連續3次痰結核桿菌培養，每次間隔至少30天，且痰涂片抗酸桿菌陰性為治愈。在最后12個月連續2次痰結核桿菌培養，痰涂片抗酸桿菌陽性或因不良事件、效果差而中止治療為失敗。痰涂片抗酸桿菌陽性患者，至少連續3次痰涂片抗酸桿菌陰性為痰菌陰轉，連續3次痰結核桿菌培養陰性為培養陰轉，且將第1次陰轉時間作為轉陰時間。

2 結果

2.1 患者一般情況 32例患者中，存在合并癥9例，空洞30例，痰涂片抗酸染色陽性30例，結核分枝桿菌培養全部陽性，藥敏結果耐藥3～9種，平均約5種，廣泛耐藥(XDR-TB)3例。氯法齊明應用療程6～24個月，平均13個月。含氯法齊明聯合用藥方案5～8種,平均6種。見表1。

表1 32例患者一般情況Tab.1 The general situation of 32 cases patients

續表

H：異煙肼，isoniazid；R：利福平，rifampicin；Rft：利福噴丁，rifapentine；Rfb：利福布丁，rifabutin；E：乙胺丁醇，ethambutol；Z：吡嗪酰胺，pyrazinamide；S：鏈霉素，streptomycin；Pa：對氨基水楊酸異煙肼，isoniazid aminosalicylate；Ofx：氧氟沙星，ofloxacin；Mfx：莫西沙星，moxifloxacin；Lfx：左氧氟沙星，levofloxacin；Am：阿米卡星，amikacin；Cm：卷曲霉素，capreomycin；Pto：丙硫異煙胺，protionamide；PAS：對氨基水楊酸鈉，P-aminosalicylate sodium；Cfz：氯法齊明，clofazimine；Clr：克拉霉素，clarithromycin；Amx/Clv：阿莫西林/克拉維酸鉀，amoxicillin-clavulanate

2.2 治療及轉歸情況 治療后，32例患者咳嗽，咳痰均有明顯改善，體溫恢復正常，胸悶，氣短有所改善。56.25%(18/32)患者治愈，43.75%(14/32)患者治療失敗。廣泛耐藥(XDR-TB)3例中：1例治愈，2例失敗。18例患者痰培養陰轉時間平均數16w，胸部CT病灶均有不同程度好轉。無死亡患者。見表2。

表2 32例患者治療及轉歸情況Tab.2 Treatment and outcome of 32 cases patients

續表

2.3 患者耐藥種數和治療時間比較 失敗患者服用CFZ前耐藥種數相對較多，與治愈患者服用CFZ前耐藥種數比較差異無統計學意義；失敗患者服用CFZ前治療時間相對較長，與治愈患者服用CFZ前治療時間比較，差異無統計學意義。服用含CFZ聯合方案抗癆后治愈患者用藥種數相對較多，與失敗患者用藥種數比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 患者耐藥種數和治療時間比較Tab.3 Comparison of drug resistance and treatment time (±s)

2.4 不良反應情況 氯法齊明應用療程平均約13個月，90.6%(29例)患者出現不良反應，包括皮膚顏色改變26例、皮疹1例、魚鱗病8例、胃腸道不良反應11例、頭暈1例、抑郁1例、其他3例。上述不良反應通過調整CFZ劑量調整及對癥治療后繼續治療；皮疹1例，加用抗過敏藥及乙胺丁醇減量后，皮疹逐漸消失；其他3例：肝功能損害1例、白細胞減少1例，給予保肝，升白細胞繼續治療；高尿酸血癥1例，加用碳酸氫鈉片，并將吡嗪酰胺減量繼續治療。

3 討論

氯法齊明是治療麻風病的主要藥物[9]，近年研究表明[10-11]，其治療耐多藥結核病是重要的可選藥物，但其抗結核作用仍不明確[12-14]，本研究發現含氯法齊明聯合方案對耐多藥結核病有較好的治療效果，但與Mitnick等[15]報道耐多藥患者治愈率400/603(66.3%)及Dey等[16]的研究比較，本研究的治愈率18/32(56.2%)較低，可能與病例數少、地區差異耐藥狀況、文化程度及經濟條件不同有關[17]。服用含CFZ聯合方案抗癆后治愈患者用藥種數相對較多，與失敗患者用藥種數，差異有統計學意義(P<0.05),說明聯合用藥在耐多藥結核病抗癆方案中的重要性，盡量避免輕易減少抗癆藥物種類，尤其在強化期階段，以防耐藥菌的產生[8，18]?；颊咧斡霸褂枚喾N抗癆藥物失敗，32例患者全部應用含氯法齊明和氟喹諾酮類藥方案，提示它們在耐多藥結核病治療中的作用，其中氯法齊明報道較少，氟喹諾酮類藥報道較多[19-20]。

氯法齊明應用療程平均約13個月，其引起的皮膚顏色改變和魚鱗病樣改變，是病人拒絕接受使用治療的重要原因，使用前充分向病人說明這種改變一般不需特殊處理，停藥后數月至數年逐漸恢復正常[12-13,16]，并說明該藥使用的治療價值，在病人充分理解的前提下方可使用。使用氯法齊明早期出現消化道不良反應時不要輕易停藥，可適當使用緩解胃腸道不良反應的藥物。部分患者不良反應通過劑量調整及對癥治療繼續治療，所有病例未見嚴重不良反應。關于氯法齊明使用劑量、治療療程目前尚未統一認識。因此需要更多的臨床試驗以確定耐多藥結核治療中氯法齊明的最佳劑量和期限。

綜上所述，氯法齊明耐受性良好，含氯法齊明聯合方案治療耐多藥肺結核有較好療效，可用于MDR-TB的治療。

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(編校：苗加會)

Clinical study of combination treatment with Clofazimine and others for patients with multidrug-resistant tuberculosis

ZHANG Jian-wuΔ, WANG Fang, WANG Yan-bo, ZAN Yan-yan, JIA Shou-jie

(Department of Tuberculosis, Datong Forth People’s Hospital, Datong 037000, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of combination treatment with clofazimine(Cfz) and other antituberculosis drugs for patients with multidrug-resistant tuberculosis(MDR-TB).Methods32 cases of MDR-TB patients were treated with combination regimens that included clofaziminefrom October 2011 to September 2016 in our hospitol,according to the history of drug use and drug susceptibility test results using individualized chemotherapy,the starting dose of clofazimine was 0.1 g/day,oral,some patients with adverse reactions and tolerance adjusted to 0.05 g/day,treatment for the last 12 months for three consecutive sputum mycobacterium tuberculosis culture and sputum smear acid-fast bacilli were cured,observe the clinical efficacy and safety.ResultsAfter treatment with the combined regimen,56.2%(18/32) of patients were cured,43.8% (14/32) of patients failed treatment,there was no statistically significant difference in the number of drug-resistant patients before and after CFZ treatment,there was no statistically significant difference between the time of failure and the time of CFZ treatment,after taking CFZ combined with anti-tuberculosis program,the number of drug users was statistically significant of patients cured and failed (P<0.05).The average time of sputum culture inversion was 16w. 90.6% (29/32) of patients with adverse reactions,mainly including skin color change,ichthyosis and gastrointestinal tract and other adverse reactions,through dose adjustment and symptomatic treatment to continue treatment.The average duration of treatment with clofazimine was about 13 months.ConclusionClofazimine was welltolerated,combination treatment with Clofazimine and others for patients with MDR-TBhave better efficacy.

Multidrug-resistant tuberculosis;clofazimine;combination treatment

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.029

張建武，通信作者，男，本科，副主任醫師，研究方向：結核病診斷、治療及最新進展，E-mail：n03525160080@163.com。

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