康萊特注射液聯合吉非替尼對晚期肺癌患者炎性因子與免疫功能的影響

金建江，胡啟擂，邱滔

(1.杭州市余杭區第一人民醫院 血液化療科，浙江 杭州 311100；2.杭州市余杭區第一人民醫院 檢驗科，浙江 杭州 311100)

康萊特注射液聯合吉非替尼對晚期肺癌患者炎性因子與免疫功能的影響

金建江1Δ，胡啟擂2，邱滔1

(1.杭州市余杭區第一人民醫院 血液化療科，浙江 杭州 311100；2.杭州市余杭區第一人民醫院 檢驗科，浙江 杭州 311100)

目的 研究康萊特注射液聯合吉非替尼對晚期肺癌患者炎性因子與免疫功能的影響。方法 選取2013年12月～2016年9月杭州市余杭區第一人民醫院收治的98例晚期肺癌患者納入研究，按隨機數字表法分為吉非替尼治療組和聯合藥物治療組，每組各49例。吉非替尼治療組應用吉非替尼治療，聯合藥物治療組則在此基礎上聯合康萊特注射液治療。觀察并比較2組患者臨床療效、炎性因子、免疫功能、生活質量以及不良反應發生情況。結果 聯合藥物治療組患者的有效率和控制率均較吉非替尼治療組高(P<0.05)。2組患者C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)以及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子較治療前明顯改善，且聯合藥物治療組改善顯著優于吉非替尼治療組(P<0.05)。2組患者的細胞免疫因子水平含量均較治療前改善明顯，且聯合藥物治療組改善明顯優于吉非替尼治療組(P<0.05)。聯合藥物治療組生活質量評分顯著高于吉非替尼治療組(P<0.05)。聯合藥物治療組患者惡心嘔吐、血小板減少、腎功能損害等不良反應的發生率較吉非替尼治療組更低(P<0.05)。結論 應用吉非替尼聯合康萊特注射液治療晚期肺癌患者的臨床治療效果較為顯著，可有效減少全身炎癥狀態和不良反應，提高患者免疫功能和生活質量。

吉非替尼；康萊特注射液；聯合；晚期肺癌；炎性因子；免疫功能

近年來，隨著社會不斷發展和人們生活習慣的改變，惡性腫瘤的發病率正呈現逐年增長的趨勢，嚴重威脅人類健康[1]。其中肺癌的發病率占整個惡性腫瘤發病率之首，且目前臨床上用于治療肺癌的手段沒有顯著的突破，因此對于尋求新的有效治療方法成為新的醫學熱點[2]。傳統化療在治療過程中雖然可有效遏制腫瘤細胞擴散，但同樣能夠損傷其他組織和臟器，導致患者出現感染、免疫功能下降、骨髓抑制等并發癥[3]。有研究指出，吉非替尼作為臨床應用較廣的治療晚期肺癌的一線藥物，聯合康萊特注射液可有效改善患者生活質量和免疫功能[4]。本文就吉非替尼聯合康萊特注射液對晚期肺癌患者炎性因子與免疫功能的影響進行研究，以探討兩者聯合治療的臨床價值，現進行如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年12月～2016年9月杭州市余杭區第一人民醫院收治的98例晚期肺癌患者納入研究，按隨機數字表法分為吉非替尼治療組和聯合藥物治療組。其中聯合藥物治療組患者49例，男性29例，女性20例，年齡49～71歲，平均(61.5±6.2)歲；病理分型：小細胞癌9例，非小細胞癌40例；TNM分期：Ⅲ期27例，Ⅳ其22例；卡氏功能狀態量表(Karnofsky，KPS)評分(35.4±1.1)分。吉非替尼治療組患者49例，男性31例，女性18例；年齡51～74歲，平均(62.4±6.6)歲；病理分型：小細胞癌8例，非小細胞癌41例；TNM分期：Ⅲ期29例，Ⅳ其20例；KPS評分(35.5±1.3)分。納入標準：①符合2014年美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)第2版關于肺癌的診斷標準[5]者；②經病理學確診為肺癌者；③KPS評分大于50分且TNM分期在Ⅲ期以上者；④預計生存期在3個月以上者。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②合并心肝腎等嚴重疾病或其他臟器功能障礙者；③妊娠或者哺乳期者；④腫瘤細胞已發生轉移者。本研究征得患者及其家屬知情同意，并獲得本院倫理委員會批準后實施。2組患者在年齡、疾病類型、病理分型、TNM分期等臨床資料方面比較差異無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：吉非替尼治療組應用吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，生產批號：20130126)治療。1次/天，1片/次，于早飯后溫水送服，連續服用，21 d為一個療程。聯合藥物治療組則在此基礎上聯合康萊特注射液(浙江康萊特藥業有限公司，生產批號：20120914)治療。1次/天，每次靜脈滴注200 mL，21 d為一個療程，間隔3～5 d可進行下一療程。

1.2.2 觀察指標與療效評定標準：觀察并比較2組患者臨床療效、炎性因子、免疫功能、生活質量以及不良反應發生情況。①療效評定標準[6]：完全緩解：患者治療后腫瘤病灶消失；部分緩解：患者治療后腫瘤病灶減少75%以上；穩定：患者治療后腫瘤病灶減少50%以上；進展：患者治療后腫瘤病灶增加20%及以上或者出現新病灶。有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%，控制率=(完全緩解例數+部分緩解例數+穩定例數)/總例數×100%。②炎性因子：分別于治療前和治療后清晨空腹采集患者靜脈血4 mL，離心分離血清后應用日本日立公司生產的LST008全自動生化分析儀檢測血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)。③免疫功能：分別于治療前和治療后清晨空腹采集患者靜脈血4 mL，應用Beckmna Coulter公司生產的流式細胞儀檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等細胞亞群水平。④生活質量：采用中國癌癥化療患者生活質量量表[7](QLQ-CCC)進行評定。功能狀態：采用卡氏功能狀態量表(KPS)進行評價。

2 結果

2.1 2組患者治療后臨床效果比較 治療后，聯合藥物治療組患者的有效率和控制率均較吉非替尼治療組更高，與吉非替尼治療組比較差異有統計學意義(有效率χ2=7.338，控制率χ2=8.277)(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后臨床效果比較(n，%)Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups(n,%)

*P<0.05，與吉非替尼治療組比較，compared with gefitinib-treated group

2.2 2組患者治療前后炎性因子水平變化情況比較 治療前，2組患者CRP、IL-6以及TNF-α等炎性因子水平比較無明顯差異；治療后，2組患者CRP、IL-6以及TNF-α等炎性因子較治療前明顯改善，且聯合藥物治療組改善顯著優于吉非替尼治療組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后炎性因子水平變化情況比較Tab.2 Comparison of changes of inflammatory factors pre-and post-treatment between two groups (±s)

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與吉非替尼治療組相比，comparedwithgefitinib-treatedgroup

2.3 2組患者治療前后細胞免疫功能變化情況比較 治療前，2組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等細胞免疫因子水平含量比較無明顯差異；治療后，2組患者的細胞免疫因子水平含量均較治療前改善明顯，且聯合藥物治療組改善明顯優于吉非替尼治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后細胞免疫功能變化情況比較Tab.3 Comparison of changes of cellular immune function pre-and post-treatment between two groups (±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與吉非替尼治療組相比，compared with gefitinib-treated group

2.4 2組患者治療前后生活質量評分情況比較 治療前，2組患者生活質量評分和KPS評分比較差異無統計學意義；治療后，聯合藥物治療組生活質量評分顯著高于吉非替尼治療組，與吉非替尼治療組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后生活質量評分情況比較分)Tab.4 Comparison of quality of life scores pre-and post-treatment between two groups (±s)

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與吉非替尼治療組相比，comparedwithgefitinib-treatedgroup

2.5 2組患者治療后不良反應發生情況比較 治療后，聯合藥物治療組患者發生惡心嘔吐5例(10.20%)、血小板減少19例(38.78%)、白細胞減少21例(42.86%)、血紅蛋白下降22例(44.90%)、腎功能損害1例(2.04%)；吉非替尼治療組發生惡心嘔吐13例(26.53%)、血小板減少32例(65.31%)、白細胞減少36例(73.47%)、血紅蛋白下降34例(69.39%)、腎功能損害7例(14.29%)，2組不良反應發生率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

小細胞肺癌分為“局限性”和“廣泛期”，局限性癌癥僅局限于同側的淋巴結內以及一側肺部，廣泛期則指癌癥已經轉移擴散到胸腔或其它部位。一般認為，小細胞肺癌的廣泛期和非小細胞肺癌的三期，四期都可以認為是晚期肺癌。由于晚期肺癌無法通過手術治療根治，因此化療是主要的治療方式。雖然化療能夠有效殺死腫瘤細胞，但是化療隨之也會帶來消化道反應、骨髓抑制、食欲減退以及肝腎功能受損等不良反應，減弱化療診治的整體療效。因此，臨床上尋找一種和化療配伍治療的藥物在達到治療效果的同時減少不良反應發生是目前面臨的研究難點和重點[8]。

吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，能夠與EGFR酪氨酸激酶結合并抑制其活性，從而切斷信號傳導，達到抑制腫瘤生長，促進腫瘤細胞凋亡的目的。大量研究證明，應用吉非替尼治療晚期肺癌臨床療效顯著，半數以上治療患者可在接受治療后臨床癥狀得到顯著改善，但是，仍有部分患者在治療后出現一系列不良反應，影響患者的生活質量[9]?？等R特是一種乳化劑，提取自薏苡仁，具有一定升陽固表的作用，可有效增強患者體質，提高抗癌能力。有研究表明，應用康萊特注射液治療能夠有效增加巨噬細胞，誘導白細胞介素和腫瘤壞死因子生成，提高機體免疫力[10]。本研究應用吉非替尼聯合康萊特注射液治療后發現，患者發生惡心嘔吐、血小板減少等不良反應明顯減少(P<0.05)，證實聯合用藥可顯著減少不良反應，提高臨床治療的總效果。

臨床治療發現，癌癥患者由于腫瘤細胞翻譯炎性因子和心理應激等原因普遍存在高炎癥因子水平，不僅有效促進腫瘤生長，還致使患者發生抑郁、貧血、神經軸功能紊亂等。血清IL-6、CRP以及TNF-α三者均屬于肺癌患者特異性炎癥因子，其中血清CRP屬于急性時相因子，而血清IL-6又能誘導CRP的產生，同時，腫瘤活性與三者水平密切相關[11]。相關研究顯示，應用吉非替尼聯合康萊特注射液治療后，患者血清IL-6、CRP以及TNF-α水平得到明顯改善[12]。本研究結果顯示，聯合藥物治療組患者治療后的血清IL-6、CRP以及TNF-α水平較吉非替尼治療組低(P<0.05)，與上述研究結果一致，證實在化療基礎上聯合吉非替尼和康萊特注射液治療可以一致患者體內腫瘤細胞活性，改善其細胞生存環境，從而降低炎癥因子水平。

同時，化療對患者身體組織和臟器的損害主要表現為免疫功能抑制，患者一旦出現免疫功能抑制后，極其容易導致感染和骨髓抑制[13]。有研究表明，肺癌患者化療后其淋巴細胞亞群CD4+和CD4+/CD8+較正常人明顯降低，而應用康萊特注射液治療后，患者相關淋巴細胞亞群得到顯著改善[14]。本研究結果顯示，聯合用藥后，患者免疫功能得到顯著提高(P<0.05)，證實聯合用藥可提高患者免疫力，增強體質，達到抗癌的作用。此外，本研究還發現，聯合藥物治療后，患者生活質量評分和KPS評分也達到顯著改善(P<0.05)，說明聯合用藥可有效提高患者生存質量。

綜上所述，應用吉非替尼聯合康萊特注射液治療晚期肺癌患者的臨床治療效果較為顯著，有助于降低晚期肺癌患者炎性因子表示水平和不良反應，改善免疫免疫，提高患者生活質量。

[1] 陳建娥.培美曲塞治療晚期肺癌的臨床研究[J].轉化醫學電子雜志，2015，(2)：42-43.

[2] Motonaga M,Yamamoto N,Makino Y,et al.Phase I dose-finding and pharmacokinetic study of docetaxel and gefitinib in patients with advanced or metastatic non-small-cell lung cancer:evaluation of drug-drug interaction[J].Cancer Chemoth Pharm,2015,76(4):713-721.

[3] Masuda T,Imai H,Kuwako T,et al.Efficacy of platinum combination chemotherapy after first-line gefitinib treatment in non-small cell lung cancer patients harboring sensitive EGFR mutations[J].Clin Transl Oncol,2015,17 (9):702-709.

[4] 唐小慧.吉非替尼對晚期肺癌患者的療效及對血清中胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3和-7的影響[J].中國老年學雜志，2014，34(2)：495-496.

[5] Ettinger DS,Wood DE,Akerley W,et al.NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer,Version 4.2016.[J].J Natl Compr Canc Netw,2016,14(3):255-264.

[6] 王俊斌，鄭榮生，楊燕，等.烏苯美司聯合化療對晚期肺癌患者臨床療效和免疫功能的影響[J]. 免疫學雜志，2015，7(31)：599-602.

[7] 吳逢清，汪秀云.癌癥化療患者心理彈性與生活質量的相關性研究[J].山西醫藥雜志，2016，45(17)：2013-2015.

[8] 洪宏喜，金智慧，李柳寧，等.不同治則方藥對晚期肺癌患者免疫功能的影響[J].時珍國醫國藥，2013，24(5)：1182-1183.

[9] Mouri A,Hamamoto Y,Kameyama N,et al.An Elderly Patient with Non-Small Cell Lung Cancer Who Responded to Salvage S-1 Monotherapy after Gefitinib Therapy[J].Gan To Kagaku Ryoho,2015,42 (9):1091-1093.

[10] 李莉，張洪珍，戴福生，等.康萊特聯合放療治療老年局部晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2012，39(24)：2111-2112，2116.

[11] 唐婷婷，施貝德，陳小會，等.小柴胡湯輔助化療對晚期肺癌患者炎性因子與免疫功能的影響[J].中華中醫藥學刊，2016，7(34)：1759-1761.

[12] 王玉棟，陳紅姍，單玉潔，等.晚期肺癌患者癌癥相關性疲乏的發生及其與血清炎性因子的關系[J].腫瘤防治研究，2015，42(6)：576-581.

[13] 唐小慧.吉非替尼對晚期肺癌患者的療效及對血清中胰島素樣生長因子-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3和-7的影響[J].中國老年學雜志，2014，34(2)：495-496.

[14] 師林，柯斌，李永浩，等.益氣養陰法對晚期肺癌患者化療后消化道反應及生活質量的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(16)：289-292.

(編校：薛雪)

Effects of Kanglaite injection combined with gefitinib on inflammatory factors and immune function with advanced lung cancer

JIN Jian-jiang1Δ, HU Qi-lei2, QIU Tao1

(1. Department of Hematology, First People ’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China; 2. Department of Laboratory, First People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China)

ObjectiveTo study effects of Kanglaite injection combined with gefitinib on inflammatory factors and immune function in patients with advanced lung cancer.Methods98 patients with advanced lung cancer in First People ’s Hospital of Yuhang District from December 2013 to September 2016 were selected and randomly divided into gefitinib-treated group and combination drug-treated group with 49 cases in each group. The patients in the gefitinib-treated group were treated with gefitinib, the patients in the combination drug-treated group were treated with gefitinib and Kanglaite injection. The clinical efficacy, inflammatory factors, immune function, quality of life and adverse reactions were observed and compared between the two groups.ResultsThe efficacy and control rate in combination drug-treated group were higher than gefitinib-treated group(P<0. 05). The inflammatory factors such as CRP, IL-6 and TNF-α were significantly improved in the two groups before treatment, and the combination drug-treated group improved significantly better than gefitinib-treated group(P<0. 05). The levels of cellular immune factors in the two groups were significantly improved compared with that before treatment, and the combination drug-treated group was significantly better than the gefitinib-treated group(P<0. 05). The quality of life in the combination drug-treated group was significantly higher than the gefitinib-treated group(P<0. 05). The incidence of adverse reactions such as nausea and vomiting, thrombocytopenia, and renal dysfunction in combination drug-treated group was lower than in the gefitinib-treated group(P<0. 05).ConclusionApplication of gefitinib combined with Kanglaite injection in the treatment of patients with advanced lung cancer treatment is more significant, can effectively reduce the systemic inflammation and adverse reactions, improve immune function and quality of life.

gefitinib; Kanglaite injection; combine;advanced lung cancer; inflammatory factor; immune function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.042

金建江，通信作者，男，本科，主治醫師，研究方向：血液化療科，E-mail：jinjianjiang0mm@163.com。

R734.2

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