婦產科?？漆t院門診應用低劑量阿司匹林及超說明書情況分析

孫慧+楊振宇

摘 要 目的：評價阿司匹林在婦產科領域的臨床應用現狀以及其超說明書用藥分析。方法： 調取我院2013年1月—2016年2月所有含有阿司匹林的處方數據，參考藥品說明書、婦產科臨床相關診療指南、專家共識及相關文獻，對該藥品在婦產科專業領域的臨床使用情況進行處方分析與評價。結果：阿司匹林在30～39歲之間患者（n=1 691人，占54.39%）和在婦科門診處方率（n=1 751張，占56.32%）中最多，應用阿司匹林均為超藥品說明書用藥；臨床診斷依次為女性不育癥（945人次，占26.10%）、月經失調（480人次，占13.26%）和自然流產（456人次，占12.59%）；頻次最高的用法用量為每日2次，每次25 mg（占43.84%）。結論：本研究中阿司匹林超說明應用均有證據支持，但阿司匹林在婦產科領域特別是妊娠期患者的超說明書應用方面仍在探索階段，未來需要進行更多的隨機大樣本試驗以及長期隨訪其安全性來為臨床應用提供依據。

關鍵詞 阿司匹林 超說明書 婦產科

中圖分類號：R971.1； R969.3 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）13-0066-05

Clinical application and off-label use of aspirin in outpatients in tertiary specialized hospital of obstetrics and gynecology

SUN Hui， YANG Zhenyu *

（Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the current clinical application of aspirin in outpatients of obstetrics and gynecology hospital and its medication analysis of off-label use. Methods： The data of 38-month prescription about aspirin from 2013 to 2016 were extracted and the situation of its clinical use was analyzed based on the drug instruction，relevant guidelines，expert consensus， and literature. Results： In our hospital， the most off-label use of aspirin was in gynecological clinic （n=1 751， 56.32%） and in the female patients aged 30～39 （n=1 691， 54.39%） . The most common off-label indication for aspirin was female infertility （n=945， 26.10%）， then menstrual disorders （n=480， 13.26%） and spontaneous abortion （n=456， 12.59%）. The highest dosage was twice a day at 25 mg each time （43.84%） specifically to deal with obstetrics and gynecology conditions. Conclusion： Off-label use of aspirin in this study is all based on scientific evidences but its off-label use in pregnancy patients is still at an exploratory stage. More large-scale randomized and controlled trials and the confirmation of its safety by long-term follow-up would be necessary in the future so as to provide a basis for clinical application.

KEY WORDS aspirin； off-label； obstetrics and gynecology

阿司匹林作為非甾體解熱鎮痛藥廣泛應用于臨床已超過百年之久[1]，我國國家食品藥品監督管理總局批準的適應證有抑制血小板聚集，解熱、鎮痛，抗炎、抗風濕，關節炎，用于治療膽道蛔蟲病和兒科用于皮膚黏膜淋巴結綜合征（川崎?。┑闹委?。但現今它在治療心血管系統疾病，減少乳腺癌、前列腺癌、結直腸等腫瘤發生的風險等[2-5]方面的作用越來越受到人們的重視，該藥的超說明書應用亦越來越多，特別是在婦產科疾病防治方面。對于育齡期婦女患者，國內外研究資料提出應用小劑量阿司匹林可有效預防子癇前期、改善復發性流產等疾病[6]，曾有文獻報道國內阿司匹林超說明書應用中，在婦產科門診中處方率最高，且阿司匹林在婦產科和生殖中心的超說明書用藥風險明顯高于其他科室[7]。有研究在對比國內外各版阿司匹林說明書后，發現對孕婦及哺乳期婦女應用情況描述不一，特別國內說明書在妊娠期女性用藥方面未予明確用藥建議[8]，因此，本文旨在針對相關指南關于阿司匹林在婦產科疾病的防治中推薦的用法不一以及對特殊人群臨床應用研究空缺的現狀，探討和分析我院阿司匹林在婦產科醫院?？崎T診的具體使用情況，以期為阿司匹林在婦產科疾病方面的超說明書應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

調取2013年1月—2016年2月期間我院門診所有含阿司匹林的處方，共計3 109張，分別對患者年齡，疾病診斷，用藥情況進行統計分析。本次研究涉及的阿司匹林腸溶片規格均為25 mg（上海信誼百路達藥業有限公司生產）。

1.2 統計方法

使用電子表格軟件 Office Excel 2007，對上述處方數據進行匯總及統計分析，計數資料采用數值或百分率表示。本文阿司匹林超說明書用藥的依據參考Micromedex數據庫收載信息和采用Thomson證據評級[7-9]。

2 結果

2.1 患者基本信息

回顧性分析我院2013年1月—2016年2月門診阿司匹林處方3 109張，其中年齡19～83歲，平均年齡為（32.10±6.50）歲。年齡在30～39歲之間的患者應用阿司匹林人數最多（n=1 691人）占54.39%；其次為20～29歲（n=1 145人），占36.83%和40～49歲（n=218人），占7.01%。年齡在20歲以下和80歲以上的應用人數相對較少，均占0.1%。

2.2 就診科室分布

開具阿司匹林處方最多的科室是婦科門診（占56.32%），其次為產科門診（占20.88%）和生殖免疫門診（占13.73%），結果見表1。

2.3 臨床診斷

對處方開具的臨床診斷分析得出，根據現有阿司匹林腸溶片的說明書，所有處方均存在超適應證用藥情況，結果見表2。

2.4 用法用量情況

有89.84%處方用藥的劑量≤50 mg/d，其中每日2次，每次25 mg的用法用量最常見，占43.84%，其次為每日1次，每次25 mg，占39.24%，結果見表3。

2.5 聯合用藥情況

阿司匹林單一用藥處方1 691張（占54.39%），聯合用藥處方為1 418張，多以兩藥聯合用藥為主，兩藥聯合中聯合西藥的主要為阿司匹林聯合雌孕激素制劑或促排卵藥物；聯合中成藥的主要為阿司匹林聯合活血化瘀劑或滋陰劑，該用藥方案常與女性不育癥、月經失調以及習慣性流產等臨床診斷相關。

3 討論

3.1 判斷超說明書用藥的參考依據

本文判斷阿司匹林超說明書用藥的依據主要參考 Micromedex數據庫收載的信息[10]，其有效性以及是否推薦使用通常都有臨床試驗等循證醫學證據支持，其中依據等級包括有效性、是否推薦和證據等級3個方面信息。采用Thomson證據評級，其中有效性等級包括治療有效、證據支持有效、有效性具有爭議和治療無效4個等級，有效性等級依次減弱。推薦等級包括推薦使用、大多數情況下推薦使用、在某些情況下推薦使用、不推薦使用和不明確這5個等級，推薦等級依次減弱。證據等級包括A類（證據基于：隨機對照試驗的薈萃分析；多個、設計良好、大規模的隨機臨床試驗）、B類（證據基于：結論沖突的隨機對照試驗的薈萃分析；小規?；蜓芯糠椒ㄓ酗@著缺陷的隨機對照試驗；非隨機研究）、C類（證據基于：專家意見或共識；個案報道或系列案例）和沒有證據這4類，證據等級依次減弱[11]。

3.2 應用阿司匹林的情況分析

婦產科門診阿司匹林的超適應證用藥情況較為普遍，抽取的3 109張處方均存在超適應證用藥情況：①阿司匹林在我院超說明書用藥主要為女性不育癥，本次研究發現此為該藥最主要的適應證，小劑量阿司匹林可有效提高種植率和成功妊娠率。根據Micromedex數據庫收載的信息，美國FDA尚未批準阿司匹林超適應證用于女性不育癥的輔助治療。Thomson有效性、推薦等級和證據強度：有效等級Class IIb，有效性具有爭議；推薦等級Class IIb，在某些情況下推薦使用，證據強度B類。②超說明書用藥較多的為月經失調。根據中國專家共識月經失調治療原則是出血期止血并糾正貧血，在無排卵的功能失調性子宮出血患者，子宮肌層合成前列環素明顯增加引起的月經過多，建議先行藥物治療，推薦的藥物有非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs），可用于不愿或不能使用性激素治療或想盡快妊娠者[12]。③本次研究中妊娠狀態或妊娠狀態（早孕、中孕）常合并其他診斷如妊娠期高血壓、子癇前期、胎兒生長受限等。對于合并有既往有妊娠期高血壓、子癇病史、本次妊娠輔助生殖技術（IVF）、多胎妊娠、合并糖尿病、高齡等高危因素時多項指南推薦使用阿司匹林預防。根據Micromedex數據庫收載的信息，美國FDA未批準阿司匹林超適應證用于IVF妊娠相關性高血壓。Thomson有效性、推薦等級和證據強度：有效等級Class IIa，證據支持有效；推薦等級Class IIb，在某些情況下推薦使用，證據強度B類。美國FDA未批準阿司匹林超適應證用于子癇的治療。Thomson有效性、推薦等級和證據強度：有效等級Class IIa，證據支持有效；推薦等級Class IIa，大多數情況下推薦，證據強度A類。④習慣性流產根據其病因可分為非免疫因素和免疫因素，而免疫因素常有合并抗磷脂抗體綜合征、組織非特異性抗體、組織特異性抗體等異常的免疫因素的復發性流產，抗磷脂抗體形成是導致獲得性血栓前狀態的主要原因，引起胎盤微循環血栓的形成，對合并抗磷脂抗體綜合征的復發性流產，專家共識均推薦使用低劑量阿司匹林[13]。對于既往有復發性流產史的婦女，如懷孕前出現血小板聚集性增高應使用阿司匹林進行治療，有一項應用阿司匹林聯合或不聯合肝素的大型隨機試驗發現，對于不明原因的復發性流產女性，單用阿司匹林或者阿司匹林聯合肝素治療都不能提高其活產率[14]。根據Micromedex數據庫收載的信息，美國FDA未批準阿司匹林用于成人抗磷脂抗體綜合征。Thomson有效性、推薦等級和證據強度：有效等級Class IIb，有效性具有爭議；推薦等級Class IIb，在某些情況下推薦使用，證據強度B類。

在用法用量方面，婦產科應用阿司匹林以小劑量應用為主，主要以每日2次，每次25 mg口服和每日1次，每次25 mg口服為主，有研究針對子癇前期、胎兒宮內生長受限等預防劑量為每日50～150 mg不等[15]。因此，針對中國人種的超說明用藥的劑量范圍仍有待進一步探索。對于產科妊娠期高血壓、子癇前期預防多采用單一阿司匹林治療方案，而對于婦科疾病因發病原因和機制復雜，且存在月經周期，很多婦產科疾病存在聯合激素周期治療，如不育癥等婦科疾病等多以阿司匹林聯合1～2種西藥的治療方案常見，主要為阿司匹林聯合雌孕激素制劑和（或）促排卵藥物的方案，如阿司匹林聯合戊酸雌二醇和（或）氯米芬。

在阿司匹林臨床應用的安全性方面，有研究報道阿司匹林用于心血管疾病防治過程中引起的不良反應占8.4%，主要表現為胃腸道反應，另有文獻報道阿司匹林可引起過敏性表現如哮喘，神經源性水腫等癥狀[16]?；仡櫸以核幤凡涣挤磻O測系統2010年至今未收到關于阿司匹林不良反應的上報。而在阿司匹林妊娠期應用對胎兒安全性方面，有綜述報道，多項研究關于妊娠期服用阿司匹林對胎兒發育影響的結果報道不一，用藥的利弊尚存在爭議[17]。因此，在今后的應用中可加強患者以及其子代的長期隨訪以最大程度地收集女性患者特別是妊娠期女性患者阿司匹林超說明書使用的遠期安全性數據。

4 結語

本研究顯示，婦產科門診阿司匹林應用以年齡在30～39歲之間的患者人數最多。主要由于相關指南與資料推薦阿司匹林防治的疾病如子癇前期、妊娠期高血壓、復發性流產等疾病為育齡期相關疾病，在該年齡段特別是高齡產婦（>35歲）多見[18]。在我院以婦科門診應用最多，產科和生殖免疫門診次之?；谀壳瓣P于阿司匹林在婦產科領域的臨床應用有國內外文獻研究數據和證據，我院阿司匹林超說明書應用具有科學依據，但阿司匹林在婦產科領域的超說明書應用仍在探索階段，特別是對妊娠期阿司匹林的應用，由美國婦產科醫師協會（ACOG）、美國預防服務工作組（USPSTF）、巴黎聯合工作組（PARIS）、母胎醫學的健康與人類發展協作網（MFMU）、美國胸科醫師協會、以及Cochrane等機構的指南給出的建議或組織研究的結果間差異較大，對目標患者予以抗凝藥物預防尚無明確統一的評估標準和給藥建議[18-21]，而國內的婦產科超說明書使用阿司匹林研究更為少見，因此有必要在基于臨床的實際應用下開展女性患者應用的數據研究。本次由于處方信息內容有限，無法追蹤到妊娠狀態患者的具體孕周，無法詳盡地體現妊娠期女性應用的實際孕周和治療療程，因此，未來還需要大樣本的研究和薈萃分析，來評估阿司匹林在中國女性人群中應用的遠期風險和并發癥，從而為育齡期女性特別是妊娠期女性超說明書應用阿司匹林提供更為詳盡的參考數據和保障其用藥的合理性和安全性。

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