對地方中藥材標準中含馬兜鈴酸類中藥的研究

潘歡歡，張鑫，劉飛，陳美君，陳鴻平，劉友平

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對地方中藥材標準中含馬兜鈴酸類中藥的研究

潘歡歡，張鑫，劉飛，陳美君，陳鴻平，劉友平

目前，馬兜鈴酸類中藥的安全性問題已受到人們的廣泛關注，許多國家對含有馬兜鈴酸的中藥做出嚴格規定，但該類中藥的不規范使用依然存在。本研究總結了馬兜鈴酸的毒性作用以及地方中藥材標準中含馬兜鈴酸類中藥的現狀，為該類中藥的安全使用提供參考和建議。

馬兜鈴酸；含馬兜鈴酸的中藥；安全性；地方中藥材標準

自1993年，比利時學者 Vanhererghem［1］首次報道，一些婦女因服用含馬兜鈴酸成分的減肥藥，出現急性腎間質纖維化，最終導致腎衰之后，含有馬兜鈴酸（aristolochic acid，AA）的中藥會引起馬兜鈴酸腎?。╝ristolochic acid nephropathy，AAN）的問題一直都是人們關注的熱點。為保障人體用藥安全，防止AAN的發生，許多國家對含有馬兜鈴酸的中藥做出嚴格規定，但監管部門并未引起足夠重視，該類藥物的不規范使用依然存在。在一些地方中藥材標準中，對含有馬兜鈴酸的中藥，仍作為地方標準收錄，此類藥材在市場上流通存在安全隱患，對此應給予高度重視。

1 含有馬兜鈴酸的中藥和制劑

馬兜鈴酸主要存在于馬兜鈴科馬兜鈴屬植物和細辛屬植物中，最常見的主要有馬兜鈴、關木通、廣防己、青木香、天仙藤、朱砂蓮、尋骨風、細辛等；含有馬兜鈴酸的中藥制劑主要有龍膽瀉肝丸、婦科分清丸、排石顆粒、跌打丸、導赤丸、安陽精制膏、小兒金丹片、冠心蘇合丸、純陽正氣丸、十香返生丸、止嗽化痰丸等（見表1、表2）。這些中藥和中藥制劑中以關木通、廣防己和龍膽瀉肝丸引起馬兜鈴酸腎病的報道最多。

表1　含馬兜鈴酸的中藥材

廣防己廣防己Aristolochia fangchi Y. C. WU ex L. D. Chou et S. M.Hwang根青木香馬兜鈴Aristolochia debilis Sieb.et Zucc根地上部分朱砂蓮大葉馬兜鈴Aristolochia kaempferi Willd.根天仙藤北馬兜鈴Aristolochia contorta Bge.馬兜鈴Aristolochia debilis Sieb.et Zucc.尋骨風綿毛馬兜鈴Aristolochia mollissima Hance.地上部分細辛屬Asarum細辛北細辛Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum （Maxim.） Kitag.漢城細辛Asarum sieboldii Miq. var. Seoulense Nakai或華細辛Asarum sieboldii Miq.全草

表2　含馬兜鈴酸的中藥制劑

2 馬兜鈴酸的安全性研究

馬兜鈴酸又稱馬兜鈴總酸，是硝基菲類有機酸類化合物，主要由馬兜鈴酸A、B、C、D、E及其衍生物組成［2］。馬兜鈴酸藥理作用廣泛，有抗癌、抗感染、終止妊娠及增強細胞免疫等功能［3］。隨著對其認識的深入，馬兜鈴酸的安全性引起人們的廣泛關注。

2.1腎毒性

馬兜鈴酸對腎臟的損害主要表現在腎小管損傷或壞死，腎間質纖維化，且這種損害是不可逆的。張娜等［4］研究含有不同劑量關木通的龍膽瀉肝湯給藥不同時間對大鼠腎功能和組織形態學的變化。結果發現，當關木通含量達到3 g·kg-1時，連續給小鼠灌胃12周，小鼠腎近曲小管上皮細胞會出現輕微的損害，當關木通含量達到6 g·kg-1時，連續給小鼠灌胃4周，就出現較明顯的腎臟損傷，且損傷程度隨給藥時間的延長逐漸加重。對馬兜鈴酸腎毒性的實驗研究表明［5］，馬兜鈴酸的毒性主要作用在腎臟，會對腎小管和腎小球造成損傷，且毒性反應較強。用含有馬兜鈴酸的關木通水煎液給大鼠灌胃，可致腎微血管損傷，制造慢性馬兜鈴酸腎病的模型［6］。馬兜鈴酸不僅會造成腎臟的形態學變化，引起腎功能衰竭，還會引起心包腫脹，血液循環障礙和血紅細胞的積累。此外，腎臟比心臟對馬兜鈴酸引起的損傷更敏感［7］。

除動物實驗之外，史文慧等［8］總結了59例因服用含AA的中藥而導致AAN的患者，有28例雙側腎功能均受到不同程度受損，50例出現雙腎縮小，且嚴重受損，大小不一。劉金淵等報道1位山村醫生因大量煎服關木通導致急性腎功能衰竭，最終死亡［9］。

2.2致癌性

長期服用含馬兜鈴酸的中藥，除了導致馬兜鈴酸腎病之外，可并發多臟器腫瘤，其中泌尿系統腫瘤主要包括腎透明細胞癌、膀胱乳頭狀移行細胞癌；消化道腫瘤包括肝細胞癌、結腸腺癌、乳腺浸潤性導管癌；復合性腫瘤包括膀胱癌合并腎盂癌、膀胱癌合并輸尿管癌、乳腺癌合并膀胱癌，并且以泌尿系腫瘤發病率最高［10］。用含馬兜鈴酸的中藥給大鼠給藥，當劑量達到10 mg·kg-1時，在腎臟會有19個microRNA（miRNA）出現顯著失調，且大多數miRNAs與癌病變有關；而在肝臟，只有miR-34a（腫瘤抑制基因）會出現顯著失調［11］。這就說明馬兜鈴酸的致癌性也主要表現在腎臟。

由于馬兜鈴酸腎毒性和致癌性的機制尚不明確，還在進一步研究，至今并無有效的治療方法和藥物，這就提醒我們必須加強對含馬兜鈴酸類中藥的安全管理，預防此類疾病的發生。

3 國內外對含馬兜鈴酸類中藥的規定

1999年，英國藥物安全委員會（CSM）建議立即禁止使用含有馬兜鈴酸的植物藥，同時英國醫藥管理局（MCA）也提出了對含馬兜鈴的中草藥在全英范圍內進行暫時性禁用，隨后又將其延續為無限期禁用［12］。2000年，美國食品和藥品管理局（FDA）主張禁止含有馬兜鈴酸成分的產品進入美國，列出了禁止進口的中草藥和中成藥清單，并于2001年宣布回收木通、馬兜鈴、防己等含有或可能含有馬兜鈴酸的植物藥和中成藥［13］。隨后，加拿大、馬來西亞、西班牙等國家也禁止含馬兜鈴酸類中藥的進口和銷售。2002年，國際癌癥研究中心（IARC）將含馬兜鈴酸的中草藥列為一類致癌物［14］。國家食品藥品監督管理總局（CFDA）在2003年頒發了《關于取消關木通藥用標準的通知》（國藥監注［2003］121號），取消了關木通的藥用標準；在2004年頒布了《關于加強廣防己等6種藥材及其制劑監督管理的通知》（國藥監注［2004］379號），取消了廣防己、青木香的藥用標準。

可見，早在20世紀末，世界各國已經注意到馬兜鈴酸類中藥的安全性問題，并相繼對此類藥材做出嚴格規定，但在我國地方中藥材標準中，此類藥材并未引起足夠重視。

4 地方中藥材標準收錄的含有馬兜鈴酸的中藥材名錄（見表3）

表3　地方中藥材標準收錄的含有馬兜鈴酸的中藥材名錄

通過研究發現，這些藥材中馬兜鈴酸的含量均很高。周躍華等［15］對藥材中馬兜鈴酸A的含量進行測定，結果4批冕寧防己中含有馬兜鈴酸A的含量為0.107 ％～0.278 ％，3批淮通中含有馬兜鈴酸A的含量為0.054 ％～0.215 ％，5批廣元防己中含有馬兜鈴酸A的含量為0.132 ％～0.445 ％，宜賓防己中含有馬兜鈴酸A的含量為0.105 ％，2批苕葉細辛中含有馬兜鈴酸A的含量為0.006 ％～0.035 ％，南坪細辛中含有馬兜鈴酸A的含量為0.044 ％，湘細辛中含有馬兜鈴酸A的含量為0.059 ％，山慈菇中含有馬兜鈴酸A的含量為0.007 ％。張萍等［16］采用HPLC測定了杜衡和山慈菇中馬兜鈴酸A的含量，結果分別為0.0040 ％和0.0010％。藥用部位不同，藥材中馬兜鈴酸的含量也不同。宋雙紅等［17］也采用HPLC測定了毛細辛根、莖、葉中馬兜鈴酸A的含量分別為4.28 μg·g-1、20.36 μg·g-1、1.95 μg·g-1。任華忠等［18］測定了8種不同產地朱砂蓮中馬兜鈴酸A的含量，結果均大于0.170 ％。除此之外，本實驗室也對細辛屬植物苕葉細辛進行了研究，結果發現苕葉細辛藥材和飲片中馬兜鈴酸的含量均很高，可達到0.008 ％～0.042 ％。

細辛為馬兜鈴科馬兜鈴屬植物，含有馬兜鈴酸，至今仍收載于《中國藥典》2010年版中，并嚴格規定馬兜鈴酸A的含量不得過0.001 ％，以確保人們用藥安全。但從以上綜述的情況看，地方標準收載的藥材中含有馬兜鈴酸A的含量均高于0.001 ％，有的甚至高出幾十到幾百倍。其中冕寧防己、宜賓防己、廣元防己、淮通、南坪細辛和朱砂蓮在《四川省中藥材標準》2010年版中已被取消藥用資格，其他藥材仍收載于各省現行的藥材標準中，但均沒有對其中的馬兜鈴酸含量做出規定，甚至并未提到藥材中含有馬兜鈴酸。這就提示我們一些地方中藥材標準過低，對含有AA的藥材重視不夠，這嚴重危害到人們的用藥安全。

5 思考與討論

馬兜鈴酸的危害讓我們必須對地方中藥材標準過低這個問題重視起來，它的不規范會對人們的生命安全造成很大威脅。針對這一現象，作者認為，在各地方中藥材標準中，對于馬兜鈴酸含量高的藥材，應該取消其藥用標準，禁止在市場上流通，盡量找到可以替代其療效的藥材；對于馬兜鈴酸含量低的藥材，不能僅用“用量不易過大”、“有毒”、“不宜久服”等這些含糊不清的語句來描述，要嚴格規定藥材的藥用部位，馬兜鈴酸的限量、用法和具體的用量。

本研究僅對地方中藥材標準中含有馬兜鈴酸的藥材進行了討論，含有其他毒性成分的藥材是否也存在相同的問題，仍需我們進一步研究，希望各省、市、自治區在制定新版中藥材標準時把這個問題作為重點考慮，以保證人體用藥安全。

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［18］ 任華忠，萬麗，王書林，等.不同產地朱砂蓮中馬兜鈴酸A的含量比較［J］.中國藥業，2011，11：4-5.

（責任編輯：胡慧玲）

Study on traditional Chinese medicine containing aristolochic acid recorded in local Chinese medicinal materiastandards/

PAN Huan-huan， ZHANG Xin， LIU Fei， CHEN Mei-jun， CHEN Hong-ping， LIU You-ping//（School of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine； Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine， Ministry of Education； National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research， Development and Utilization of Chinese Medicine Resources， Chengdu 611137， Sichuan）

At present， the security problem of traditional Chinese medicines containing aristolochic acid has attracted much attention. Many countries have make strict regulations on herbal medicines containing aristolochic acid， but irregular use of the traditional Chinese medicine still exist. This article summarizes the toxic effects of aristolochic acid， and discusses the present situation of Chinese herbal medicines containing aristolochic acid in local Chinese medicinal material standards， which provides references and suggestions for safe use of the traditional Chinese medicine.

Aristolochic acid； traditional Chinese medicine containing aristolochic acid； safety； local Chinese medicinal material standard

R 282

A

1674-926X（2016）03-002-04

長松蘿、沉香、臭牡丹等114個品種炮制規范編制

成都中醫藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統研究與開發利用重點實驗室省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

潘歡歡（1990-），女，在讀碩士研究生，研究方向：中藥化學成分與質量標準化研究Email：745957352@qq.com

劉友平（1964-），女，研究員，博士生導師；研

究方向：中藥質量標準化及藥效物質基礎研究Email：719281681@qq.com

2015-07-22