正常皮質醇垂體腺瘤圍術期不常規激素替代治療探討*

張　彪，阿庫布千，鐘傳洪，陳禮剛，夏祥國△

(1.瀘州醫學院附屬醫院神經外科,四川瀘州 646000；2.重慶市大足區人民醫院神經外科　402360)

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論著·臨床研究

正常皮質醇垂體腺瘤圍術期不常規激素替代治療探討*

張彪1，2，阿庫布千1，鐘傳洪1，陳禮剛1，夏祥國1△

(1.瀘州醫學院附屬醫院神經外科,四川瀘州 646000；2.重慶市大足區人民醫院神經外科402360)

目的評估術前清晨血清皮質醇正常的垂體腺瘤患者圍術期不常規使用糖皮質激素進行替代治療的安全性。方法回顧分析66例術前皮質醇正常的垂體腺瘤且圍術期無常規使用糖皮質激素的患者，觀察及對比術前及術后1、3、7 d清晨8:00血清皮質醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)水平變化，并統計圍術期相關并發癥。結果術后1 d的皮質醇和ACTH水平均顯著高于術前，差異有統計學意義(P<0.01)；術后3、7 d恢復至術前水平，差異無統計學意義(P>0.05)。僅3例患者術后皮質醇水平低于正常值，其中,1例合并低鈉血癥，但均未出現精神差等與皮質醇低下相關的臨床表現。結論術前正常皮質醇垂體腺瘤患者，術后皮質醇能滿足圍術期自身的需要，在密切監測患者皮質醇水平及皮質醇低下相關臨床表現的前提下，圍術期不常規使用糖皮質激素進行替代治療是安全的。

垂體腺瘤；圍術期；腎上腺皮質功能低下；皮質醇；替代治療

既往在垂體腺瘤手術圍術期，為了預防術后腎上腺皮質功能低下，即使術前皮質醇水平正常，圍術期常規應激劑量糖皮質激素已成為傳統治療[1-2]。國內學者王忠誠[3]也主張垂體腺瘤術前常規補充糖皮質激素。最新的中國垂體腺瘤協作組提出術前伴有腎上腺皮質功能低下者應給予生理替代治療，所有垂體腺瘤手術當天還需常規補充應激劑量的糖皮質激素，術后逐漸降低糖皮質激素的劑量至生理替代劑量[4]。目前，對于術前伴有皮質醇低下的垂體腺瘤圍術期需要額外攝入糖皮質激素，但皮質醇正常的垂體腺瘤圍術期是否使用糖皮質激素存在較大爭議，國外越來越多文獻認為此類患者不需要常規使用糖皮質激素[5-6]，而國內相關報道較少。本研究回顧性觀察術前皮質醇正常的垂體腺瘤手術且圍術期未常規使用糖皮質激素的患者66例，對圍術期患者清晨血清皮質醇及促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)變化及規律進行分析，為減少垂體腺瘤圍術期不必要糖皮質激素的使用提供臨床依據。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2012年1月至2015年4月瀘州醫學院附屬醫院神經外科收治的術前皮質醇正常的垂體腺瘤66例患者的臨床完整病歷資料。本組患者年齡18～70歲，平均41.9歲；病程2 d至15年；其中，男24例，女42例。臨床表現：頭昏、頭痛29例，視力和(或)視野改變32例，內分泌亢進25例(包括停經泌乳、性功能改變、肢端肥大、甲狀腺功能亢進)，動眼神經麻痹2例，體檢發現1例。根據內分泌檢查，無功能腺瘤41例，泌乳素瘤15例，生長激素腺瘤4例，促甲狀腺激素腺瘤1例，混合型腺瘤5例。術前常規行頭顱CT、CTA及增強MRI影像學檢查，微腺瘤9例(直徑小于1 cm)，大腺瘤39例(1～3 cm)，巨大腺瘤18例(大于3 cm)；非侵襲性腫瘤43例，侵襲性腫瘤23例(向鞍上生長6例，累及海綿竇15例，侵入蝶竇2例)。手術方式包括經鼻蝶竇及開顱2種方式，經鼻蝶竇手術62例，開顱4例，手術均由本院同一手術組醫師完成。

1.2納入、排除標準納入標準：(1)入選患者術后病檢符合垂體腺瘤診斷；(2)根據本院清晨8：00血清皮質醇正常范圍：6.40～21.00 μg/dL，入選的垂體腺瘤患者皮質醇水平應在該范圍內；(3)圍術期未常規接受糖皮質激素治療。排除標準：(1)年齡小于18歲；(2)術前因其他疾病長期服用糖皮質激素，以及術中因腦水腫、呼吸道水腫及其他原因使用糖皮質激素；(3)復發性垂體腺瘤；(4)術前進行放射治療；(5)垂體腺瘤卒中；(6)促腎上腺皮質激素腺瘤；(7)臨床資料不完整者。

1.3激素替代方案圍術期均不常規使用糖皮質激素，而是選擇性對于術后皮質醇低下的患者給予靜脈滴注氫化可的松100 mg/d進行替代治療，根據復查激素水平逐漸減少劑量或者過渡為口服潑尼松。

1.4評價方法

1.4.1激素水平記錄術前及術后1、3、7 d清晨8:00血清ACTH、皮質醇水平，對比分析手術前后ACTH、皮質醇水平變化。

1.4.2圍術期并發癥(1)圍術期腎上腺皮質功能低下是指圍術期皮質醇值低于6.40 μg/dL；而腎上腺危象是指皮質醇低下患者在各種應激和治療不當情況下，病情發生急劇變化，出現高熱、低血糖、水中毒、低血壓、循環衰竭、意識障礙等危重表現；(2)統計繼發甲狀腺功能低下、腦脊液漏、尿崩癥、血鈉紊亂、顱內感染、死亡等病例。

2　結　　果

2.1激素水平變化血清皮質醇及ACTH水平在術前、術后1、3、7 d比較差異有統計學意義(P<0.01)。兩兩比較發現，術后1 d的皮質醇和ACTH水平均高于其余3個時間點(P<0.01)；但術前、術后3 d、術后7 d的皮質醇和ACTH水平比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1　　術前、術后激素水平比較±s)

a：P<0.01，與術后1 d比較;b:P<0.01,與術前比較；c:P<0.01,與術后3 d比較；d:P<0.01,與術后7 d比較。

2.2圍術期并發癥雖然皮質醇總體水平術后1 d高于術前，術后3、7 d與術前比較差異無統計學意義(P>0.05)，但從個體來講仍有3例患者的皮質醇水平低于正常值，分別為6.24 μg/dL(術后1 d)、2.35 μg/dL(術后2 d)、3.7 μg/dL(術后2 d)，僅僅術后皮質醇為2.35 μg/dL的病例出現一過性低鈉血癥(129.9 mmol/L)，但該3例患者未出現全身不適、乏力、精神怠倦、食欲差、低血壓等與皮質醇低下相關的臨床表現，而且均經氫化可的松替代治療及對癥處理后好轉出院，無長期替代治療病例。低鈉共7例，其中，1例有低皮質醇證據，有3例診斷為抗利尿激素分泌異常綜合征，單純性低鈉3例，另外高鈉2例為尿崩癥所致，均對癥處理后恢復正常。1例術后繼發甲狀腺功能低下，僅表現為甲狀腺激素偏低，無相關臨床表現，給予口服左甲狀腺素鈉片治療恢復正常。術后3例出現一過性腦脊液漏，通過臥床休息、體位控制治愈。3例出現暫時性尿崩癥，經垂體后葉素或者卡馬西平治愈。1例發生顱內感染，予以抗感染治愈。無腎上腺危象及死亡病例。

3　討　　論

20世紀50年代，有研究報道2例長期服用激素患者接受骨科手術，因術前停用激素，術后因腎上腺危象而死亡[7-8]。因此，術前使用大劑量糖皮質激素作為替代治療成為常規。近年來，國外學者逐漸認識到過度的激素替代治療會導致組織修復能力下降、糖耐量下降、免疫力下降而增加感染機會、高血壓、胃潰瘍、體質量增加、無菌性股骨頭壞死及精神異常[2，9-10]，不少學者已開始傾向于垂體腺瘤圍術期不再常規使用糖皮質激素。

到目前為止，圍術期激素替代治療方案還沒有達成廣泛一致，僅澳大利亞提出了惟一的垂體腺瘤圍術期激素替代治療指南[11]，該指南指出對于皮質醇正常的垂體腺瘤圍術期不必常規使用糖皮質激素，很大程度上限制了激素的使用或不規范的使用。不同機構的皮質醇臨界值均不同，澳大利亞的指南提出皮質醇大于9.00 μg/dL存在腎上腺功能低下的可能性很小，De Tommasi等[12]報道認為術前皮質醇低于9.00 μg/dL的垂體腺瘤患者在圍術期嚴密監測下不使用糖皮質激素也是安全的，多個機構還將4.00 μg/dL作為正常的臨界值[5，13]。而國內對垂體腺瘤的皮質醇正常值尚未達成共識，垂體腺瘤外科治療專家共識也未規定皮質醇正常值，目前主要參照各個機構的實驗室標準。本研究參考相關文獻并結合本院實際情況，術前清晨8：00點血清皮質醇在6.40～21.00 μg/dL范圍內的垂體腺瘤患者圍術期不常規使用糖皮質激素，僅術后皮質醇低于6.40 μg/dL或者出現皮質醇低下相關癥狀時，才考慮使用糖皮質激素。本研究結果表明術前皮質醇正常的垂體腺瘤ACTH及皮質醇水平在術后1 d較術前明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，而術后3、7 d與術前的激素水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，說明在麻醉和手術應激時，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋垂體分泌足量的ACTH，刺激腎上腺皮質分泌足量的皮質醇對抗應激，從而安全渡過手術期。隨著應激作用的減弱，ACTH及皮質醇在術后3、7 d恢復至術前水平。因此，在術前及術中不需要常規提供額外的糖皮質激素，該結果與相關文獻一致[5，14]。Udelsman等[15]研究認為接受甲狀腺手術的患者，其皮質醇在麻醉恢復及拔管時分泌達到高峰，術后1 d便恢復正常。這與本研究皮質醇升高及恢復正常的時間點不一致，考慮與垂體腺瘤術中手術操作、鞍內填塞的止血材料[16]、術區血性液及術后腦水腫直接刺激下丘腦及垂體有關。

本研究術后發生皮質醇低下病例少見，僅3例術后皮質醇低于正常值，而且未出現乏力、精神怠倦等與皮質醇低下相關的臨床癥狀，均經氫化可的松替代治療好轉出院，無不良后果。術后低鈉血癥7例，只有1例有低皮質醇證據，其余考慮抗利尿激素分泌異常綜合征及單純性低鈉，經相應處理不影響預后。其他的并發癥比較少見，如術后繼發甲狀腺功能低下、一過性腦脊液漏、暫時性尿崩癥、高鈉、顱內感染等，均經相應處理而治愈，而且這些并發癥無皮質醇低下相關證據及癥狀，故與未使用糖皮質激素無關。另外，本組病例無腎上腺危象及死亡發生。因此，在皮質醇正常的垂體腺瘤術后定期復查激素水平，并嚴密觀察術后有無腎上腺功能低下臨床表現前提下，不常規激素替代治療是安全的。Bouillon[17]報道，氯化鈉液體是早期干預腎上腺危象的措施之一。由于所有未常規使用激素的垂體腺瘤手術期間，均輸注生理鹽水，能夠起到預防腎上腺危象的作用，進一步證明無常規攝入額外的糖皮質激素的必要，為本研究提供了理論依據。本研究中的方案還能夠減少圍術期非必需的糖皮質激素使用，避免過度使用激素帶來的相關并發癥，更利于圍術期患者的管理。

總之，皮質醇正常的垂體腺瘤患者，術后皮質醇能滿足圍術期自身的需要，在密切監測患者皮質醇水平及皮質醇低下相關臨床表現的前提下，圍術期不常規使用糖皮質激素進行替代治療是安全的。但本研究僅僅是單中心回顧性研究，還需要多中心、前瞻、隨機、對照、長期隨訪的研究以進一步證實皮質醇的正常垂體腺瘤患者圍術期不使用糖皮質激素的安全性。

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Discussion on no routine glucocorticoids replacement of pituitary adenoma with normal cortisol in perioperative period*

ZhangBiao1,2,AKubuqian1，ZhongChuanhong1,ChenLigang1,XiaXiangguo1△

(1.DepartmentofNeurosurgery,theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou，Sichuan646000,China；2.DepartmentofNeurosurgery,thePeople′sHospitalofDazuDistrict,Chongqing402360,China)

ObjectiveTo evaluate the security of no routine glucocorticoids replacement of pituitary adenoma with normal cortisol in perioperative period.MethodsWe retrospectively analyzed 66 cases of pituitary tumor resection operation with normal serum cortisol that did not receive perioperative routine glucocorticoids.Changes of cortisol and ACTH levels in the morning 8:00 preoperative and postoperative day 1,3,and 7 were observed and compared.Statistics on the perioperative complications was also collected.ResultsThe levels of cortisol and ACTH on postoperative day 1 were higher than preoperative and the differences were statistically significant(P<0.01).The levels of cortisol and ACTH on postoperative day 3 and 7 recovered to preoperative level,but without statistical significances(P>0.05).Three patients failed to achieve normal postoperative cortisol level and only 1 patients complicated with hyponatremia,but none of them appeared clinical presentation associated with low cortisol such as poor mental.ConclusionThe postoperative cortisol of pituitary adenoma with normal preoperative cortisol can meet the needs of perioperative itself.On the premise that the level of cortisol and clinical manifestations associated with low cortisol are closely monitored,it is safe that pituitary adenoma with normal cortisol doesn′t use glucocorticoids routinely.

pituitary adenoma;perioperative period;adrenocortical insufficiency;cortisol;replacement therapy

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.07.010

瀘州醫學院附屬醫院科研課題計劃青年基金資助項目(2015-67)。作者簡介：張彪(1984-)，主治醫師，在讀碩士，主要從事顱底腫瘤研究?！?/p>

，E-mail：xxgsin@sina.com。

R651.1

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1671-8348(2016)07-0896-03

2015-09-19

2015-11-01)