惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏癥并發醫院感染的相關性研究*

敬雪明，李　鈴，敬雨佳，李　蕓，梅小平△

(1.川北醫學院附屬醫院風濕血液科,四川南充 637000;2.四川大學華西醫院老年科,成都 610041)

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·經驗交流·

惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏癥并發醫院感染的相關性研究*

敬雪明1，李鈴1，敬雨佳1，李蕓2，梅小平1△

(1.川北醫學院附屬醫院風濕血液科,四川南充 637000;2.四川大學華西醫院老年科,成都 610041)

目的探討惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏癥患者并發醫院感染的特點，探究引起醫院感染的危險因素。方法回顧性分析2013年5月至2014年4月在川北醫學院附屬醫院住院的惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏癥患者并發醫院感染的相關臨床和實驗室檢查指標并進行相關分析。結果惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏癥并發醫院感染最常見的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分別占20.4%、18.5%。急性白血病并發粒細胞缺乏癥的發生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生異常綜合征和慢性白血病，分別占24.5%、14.7%。白細胞總數在0～0.5×109/L組的粒細胞缺乏癥患者的醫院感染例次、粒細胞缺乏癥持續時間、感染例次率與其他組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其平均發生感染時間與其他組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。臨床送檢標本626份，分離病原體136株，分離率21.7%，其中革蘭陰性菌71株(52.2%)，革蘭陽性菌35株(25.7%)，真菌23株(16.9%)?；颊叩淖≡簳r間、接受放射及化學藥物治療、激素及免疫治療、白細胞缺乏程度和持續時間、是否合并糖尿病等因子是惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏癥并發醫院感染的高危因素。結論惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏癥患者是并發醫院感染的高危人群，應針對各種危險因素采取有效的應對措施，降低惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏癥患者并發醫院感染的發生率和病死率。

血液腫瘤；粒細胞缺乏癥；交叉感染；化學藥物治療

惡性血液病包括白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征[1]。由于疾病本身特點和反復使用化學藥物治療、放射治療、激素治療、免疫抑制劑治療，機體免疫力低下，導致血液中粒細胞缺乏，在中性粒細胞絕對值小于0.5×109/L，或外周血白細胞小于2.0×109/L可稱為粒細胞缺乏癥，此時極易導致感染的發生，期間感染發生率為16.0%～37.0%。2001年衛生部《醫院感染診斷標準》指出，醫院感染(hospital acquired infection)是指住院患者在入院48 h后無潛伏期的感染或無發熱者在住院期間出現連續2 d體溫大于38 ℃或有明顯感染病灶者[2-3]。醫院內獲得的感染，包括在住院期間發生的感染和在醫院內獲得出院后發生的感染。醫院感染是惡性血液病粒細胞缺乏癥常見感染，也是最常見的死亡原因之一?，F對川北醫學院附屬醫院2013～2014年惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染的回顧性調查情況報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料川北醫學院附屬醫院收治了2013年5月至2014年4月住院的惡性血液病患者803例次，化學藥物治療后396例患者發生粒細胞缺乏癥252例次，感染195次，男164例，女232例，年齡7～65歲，平均42.3歲。納入標準：所有患者均為住院惡性血液病患者；化學藥物治療前外周血白細胞均大于或等于3.0×109/L；肝腎功能均正常。所有患者均通過血常規、免疫學、病理學等檢查以確診，其診斷標準均符合血液病診斷標準，醫院感染符合2001年衛生部《醫院感染診斷標準》。排除標準：非惡性血液病患者；患者入院48 h前出現無明確潛伏期的感染或者是有明確潛伏期的感染，自入院時起未超過平均潛伏期后發生；非腫瘤性粒細胞減少患者；非惡性血液病化學藥物治療后粒細胞減少患者。

1.2方法

1.2.1資料收集收集惡性血液病患者住院期間臨床資料，主要包括發病年齡、性別、起病到確診時間、平均住院時間、主要放射、化學藥物治療及免疫抑制劑方案、發生感染及時間關系、感染部位等。實驗室檢查：白細胞、淋巴細胞計數、尿常規、肝腎功能檢查；免疫學、病理學等指標。

1.2.2病原學診斷根據患者臨床癥狀及診斷標準，在患者出現粒細胞缺乏癥時且有醫院感染并未使用抗菌藥物前，取患者的痰、咽拭子、血、尿、糞、局部病灶分泌物、骨髓、腦脊液等標本，首先確定為合格標本，否則再留取標本，按照操作規范在1 h內進行送檢，標本均于35 ℃孵育培養24～72 h。如在抗菌藥物使用過程中再次出現體溫升高或癥狀加重，須反復多次留取培養標本。病原菌常規培養、分離，3次以上送檢分離出同一病原菌,判定為致病菌。檢測儀器為法國生物梅里埃公司VITEK2-60。細菌分離、培養、鑒定按《全國臨床操作規范》進行。

1.2.3判定標準以美國臨床實驗室標準化委員會制定的標準判定病原菌檢測、菌株鑒定與藥物敏感試驗結果。

2　結　　果

2.1醫院感染部位惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染最常見的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分別占20.4%和18.5%。見表1。

2.2惡性血液病原發病并發粒細胞缺乏癥發生率住院惡性血液病患者803例次，化學藥物治療后396例患者發生粒細胞缺乏癥252例次。按住院次數粒細胞缺乏癥發生率31.4%，發生醫院感染195例次，惡性血液病粒細胞缺乏癥醫院感染例次率77.4%。急性白血病并發粒細胞缺乏癥的發生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生異常綜合征、慢性白血病，分別占24.5%、14.7%。見表2。

2.3惡性血液病粒細胞缺乏癥白細胞總數與醫院感染的關系不同白細胞總數的粒細胞缺乏癥與醫院感染例次率有明顯關系，白細胞總數在0～0.5×109/L組的粒細胞缺乏癥患者的醫院感染例次、粒細胞缺乏癥持續時間、感染例次率與其他組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。其平均發生感染時間與其他組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表1　　惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染 部位分布及構成比(%)

表2　　惡性血液病原發病并發粒細胞缺乏癥發生情況

表3　　惡性血液病粒細胞缺乏癥白細胞總數 與醫院感染的關系

2.4惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染病原體構成比臨床送檢標本626份，剔除同一患者的重復菌株，共獲得臨床分離病原體136株，分離率21.7%，其中革蘭陰性菌71株(52.2%)，革蘭陽性菌35株(25.7%)，真菌23株(16.9%)。見表4。

2.5危險因素分析患者的住院時間、接受放射及化學藥物和使用激素及免疫治療、白細胞缺乏程度和持續時間、是否合并糖尿病等因子是惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染的高危因素，見表5。

表4　　惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染 病原體構成比(%)

表5　　影響惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染 相關因素及感染率(%)

續表5　　影響惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染 相關因素及感染率(%)

3　討　　論

惡性血液病是一組起源于造血系統組織范疇內的惡性克隆性疾病，它常并發醫院感染，是患者死亡的主要原因之一，有學者研究認為惡性血液病并發醫院感染的危險因素可能與患者自身疾病、免疫損傷、中性粒細胞缺乏、皮膚黏膜損傷、抗菌藥物濫用、醫務人員工作不規范、醫院消毒隔離條件不完善等有關[4]。

本研究顯示，惡性血液病粒細胞缺乏癥并發醫院感染最常見的部位是上呼吸道，占22.7%，其次是肺和口腔，分別占20.4%和18.5%。首先，這可能與惡性血液病患者自身和抗腫瘤治療后抵抗力低，白細胞減少，化學藥物治療引起黏膜損傷，患者需長期住院治療從而增加醫院感染風險有關，加之醫院病種多、人員流動大、醫院隔離條件不完善、探視人員多、病員長期臥床、病房長期關窗而空氣質量差等有關[5-6]。其次，可能與呼吸道與外界環境直接相通，病原體容易通過空氣飛沫進入人體內，而化學藥物治療的藥物及免疫抑制劑的使用破壞了呼吸道纖毛黏液系統、IgA及纖維系統等，導致呼吸道的清除能力下降，是造成呼吸道易感染的主要原因[7-11]。住院惡性血液病患者803例次，化學藥物治療后396例患者發生粒細胞缺乏癥252例次。按住院次數粒細胞缺乏癥發生率31.4%，發生醫院感染的感染195例次，惡性血液病粒細胞缺乏癥醫院例次感染率77.4%。急性白血病并發粒細胞缺乏癥的發生率最高，占67.0%，其次是骨髓增生異常綜合征、慢性白血病，分別占24.5%、14.7%。這可能與急性白血病化學藥物治療的藥物劑量大，化學藥物治療后大部分粒細胞處于缺乏狀態，從而易導致醫院感染。

結果顯示，不同白細胞總數的粒細胞缺乏癥與醫院感染例次率有明顯關系，白細胞總數在0～0.5×109/L組的粒細胞缺乏癥患者的醫院感染例次、粒細胞缺乏癥持續時間、感染例次率與其他組比較差異有統計學意義(P<0．05)，其平均發生感染時間與其他組比較差異無統計學意義(P>0．05)。這可能與惡性血液病在化學藥物治療和免疫抑制治療后，其白細胞有質和量的顯著異常，中性粒細胞趨化作用和吞噬功能及免疫功能顯著異常有關；反復和大劑量化學藥物治療和免疫抑制治療后導致骨髓抑制，同時血細胞的質和量也發生異常，是導致醫院感染容易發生的原因之一。臨床送檢標本626份，剔除同一患者的重復菌株，共獲得臨床分離病原體136株，分離率21.7%，其中革蘭陰性菌71株，占52.2%；革蘭陽性菌35株，占25.7%；真菌23株，占16.9%。資料顯示，常見的病原菌結果，仍以革蘭陰性桿菌為主，其次為革蘭陽性球菌，本研究結果與國內學者郝建萍等[12]報道相一致。有學者研究發現，真菌感染比例近年來上升，這與惡性血液病患者治療時間長、大劑量反復使用細胞毒藥物、激素及免疫抑制劑有關外，不合理抗菌藥物的使用、醫務人員操作不規范也是其中主要原因之一。Dockrell認為，近25年來粒細胞缺乏并感染的病原菌發生了改變，革蘭陽性菌有上升趨勢，這種變化有宿主本身的原因，也有抗菌藥物治療策略改變的因素[7]。

本資料表明，粒細胞缺乏癥患者醫院感染率與是否有糖尿病關系密切。這可能與患者對食物的攝入、消化、吸收和代謝受到影響，除了糖代謝功能減弱外，患者的脂肪和蛋白質代謝均會發生紊亂、營養狀況差、抵抗力下降、抗體生成能力弱，加之患者長時間出現高血糖狀態，高血糖是感染的獨立危險因素之一[8-9]。其機制可能是在高血糖狀態下，血漿滲透壓升高，淋巴細胞分裂遲緩，中性粒細胞和單核-巨噬細胞系統功能受抑制或下降，病原微生物的清除能力降低。同時高血糖可以引起機體免疫功能下降，如NK細胞活性和CD4+、CD8+下降，由于免疫功能失衡、脂肪酸缺乏、肺泡巨噬細胞中合成的溶菌酶減少，使之對細菌殺滅能力降低，從而易反復引起呼吸道的感染[10]。同時惡性血液病粒細胞缺乏癥患者一般存在糖類、脂肪和蛋白質的消耗過度，從而出現低蛋白血癥，導致機體營養狀態進一步下降，進一步影響細胞因子合成，導致免疫功能下降更易并發醫院感染。

研究表明，惡性血液病粒細胞缺乏導致吞噬功能減低,免疫功能異常,使這類患者成為易感人群。在進行化學藥物治療、放射治療、糖皮質激素類藥物治療后可通過多種途徑導致免疫功能異常，它可以減低白細胞的趨化和吞噬功能,使T、B 淋巴細胞數目減少,功能下降，遲發過敏減弱或消失,使細胞的抗原反應減低,FC 受體水平下降,淋巴因子和抗體形成、組織肥大細胞對組織胺的聚集和釋放受阻，從而機體對各種病原菌的耐受性減低而導致各種感染的發生，這與吳麗娟等[11]報道相一致。

本資料表明，粒細胞缺乏癥患者醫院感染率與患者的住院時間、是否接受放射、化學藥物治療和使用激素及免疫治療有關，與患者中性粒細胞絕對值的多少、持續時間有關，與患者性別、年齡無相關性。研究表明，惡性血液病患者在放射、化學藥物治療后骨髓受到抑制，通常表現為白細胞減少，其中主要是中性粒細胞數目下降,中性粒細胞數目變化與感染之間有著密切的關系，感染率與粒細胞數目呈負相關,即中性粒細胞數目越低感染的發生率越高。國外文獻報道，中性粒細胞的絕對值小于0.1×109/L是感染的最主要危險因素；有研究發現中性粒細胞缺乏明顯增加了感染的易感性[13]。本研究結果顯示，中性粒細胞水平在(1.0～1.5)×109/L時，感染患病率為9.0%～10.0%；(0.5～<0.1)×109/L時，感染患病率為20.0%；而(0.1～<0.5)×109/L時，感染患病率上升到36.0%；若小于0.1×109/L時，感染患病率高達53.0%，與本研究結果相似。

本資料表明，惡性血液病粒細胞缺乏持續時間越長，其醫院感染率越高，與粒細胞缺乏持續時間呈正相關性。有研究顯示，自20世紀60年代以來研究顯示,中性粒細胞缺乏持續時間一直被認為是引起感染的危險因素[14],中性粒細胞缺乏的持續時間與感染的發生率呈正比，就持續時間而言，粒細胞缺乏、重度貧血和重度血小板減少3項指標同樣與醫院感染的發生有相關性；惡性血液病在放射、化學藥物治療頻率越高，時間越長，骨髓受抑制持續時間也越長，即中性粒細胞缺乏持續時間越久，醫院感染的發生率越高，而且一旦感染發生，中性粒細胞缺乏的持續時間也會對抗菌藥物治愈的敏感性產生影響。據美國癌癥研究所的報道，中性粒細胞缺乏持續7 d或以下者對抗菌藥物的敏感性為95.0%，但是持續15 d或以上者，敏感性僅為32.0%。同時臨床有研究證明[15]，已治愈的中性粒細胞缺乏患者對抗菌藥物的敏感性也要高于處于持續中性粒細胞缺乏期的患者?？梢娭行粤＜毎狈Τ掷m時間久不僅影響感染的發生也影響感染的治愈[16]。另外其住院時間長構成醫院感染的危險因數可能與醫院環境和條件有一定關系，這可能與醫院患者多、病種繁雜、人員流動大、醫院隔離條件不完善等有一定關系，其住院時間長者必然高于住院時間短者。

本研究結果發現，惡性血液病化學藥物治療后粒細胞缺乏期間醫院感染發生率高，預防醫院感染的發生是提高惡性血液病治療水平和延長患者生存期的重要方面。作者認為，為提高療效，減少醫院感染的發生，需從以下幾方面考慮：首先，加強惡性血液病患者個人衛生管理，防止內源性感染；其次，做好保護性隔離，防止外源性感染。為減少惡性血液病并發醫院感染，還要加強醫務人員的嚴格管理，最后還需重點監測和及時發現、加強支持治療、合理使用抗菌藥物及針對性用藥等[17]。

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敬雪明(1970-)，副主任護師，主要從事臨床護理及教學工作?！?/p>

，E-mail:3052431983@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.07.031

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1671-8348(2016)07-0957-05

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2015-11-16)