RECIST 1.1標準和mRECIST標準在原發性肝癌SBRT治療后療效評價中的對比研究*

張余飛康靜波溫居一杜銳張新紅

·臨床研究與應用·

RECIST 1.1標準和mRECIST標準在原發性肝癌SBRT治療后療效評價中的對比研究*

張余飛①②康靜波①②溫居一①②杜銳②張新紅②

目的：回顧性分析對比研究實體瘤療效評價標準1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1，RECIST 1.1）和修改后實體瘤療效評價標準（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）在原發性肝癌射波刀治療后療效評價的差異。方法：回顧性分析2014年1月至2015年8月在安徽醫科大學海軍總醫院治療的原發性肝癌患者35例，分別按照RECIST 1.1標準和mRECIST標準評價立體定向放療射波刀治療后療效。結果：按照RECIST 1.1標準，在射波刀治療后3個月，全組35例患者完全緩解（complete response，CR）為1例、部分緩解（partial response，PR）為20例、疾病穩定（stable disease，SD）為11例、疾病進展（progressive disease，PD）為3例，近期有效率（CR+PR）60%，而按照mRECIST標準，在射波刀治療后3個月，CR為10例、PR為16例、SD為6例、PD為3例，近期有效率（CR+PR）74.28%；經統計學分析Kappa=0.402（χ2=43.3，P＜0.001），說明兩個診斷標準一致性尚未達到滿意程度。按照mRECIST標準，客觀緩解組的患者（CR+PR）與非客觀緩解組患者（SD+PD）在無進展生存期（progression free survival，PFS）上顯示優勢（P＜0.001）。結論：對于不可手術的原發性肝癌射波刀治療后的療效評價，mRECIST標準可能能夠更好地區分不同患者的療效，預測患者預后。

肝細胞癌 立體定向放療 放射學評估

Correspondence to:Jingbo KANG;E-mail:kjbnet@126.com

1Anhui Medical University,Hefei 230032,China;2Department of Radiation Oncology and Integrative Oncology,Navy General Hospital of PLA,Beijing 100048,China

This work was supported by the International Medical Exchange Foundation(No.CIMF-F-H001-208)

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一［1］，約80%的原發性肝癌患者感染乙肝病毒，其他一些致病因素包括：丙肝、黃曲霉、飲用污染水和過量的酒精攝入等。而隨著醫學影像學的快速進展，大部分原發性肝癌患者可得到準確的臨床診斷。計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）是診斷原發性肝癌的主要非侵入性技術手段。此外，正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）也有助于原發性肝癌的診斷。根據原發性肝癌的不同分期，可選的治療方法很多，包括手術治療和種類繁多的局部治療，而非手術治療包括肝動脈栓塞（hepatic artery embolism，HAE）、肝動脈栓塞化療（transcatheter hepatic arterial chemoemboli zation，TACE）、射頻消融和放療。此外，一些研究也證實分子靶向治療，如口服多激酶抑制劑索拉非尼可改善生存質量［2-3］。然而，無論采取何種治療手段，明確的判定治療療效的標準是必須的，目前腫瘤治療后有多種療效評價標準可供參考，最初有WHO標準和RECIST標準［4］。然而，當病灶邊緣不規則或不明確時，人為測量誤差較高。因此，RECIST標準更新到RECIST 1.1版本［5］，以解決RECIST標準的局限性，主要的更新涉及病變的數目，淋巴結的腫瘤浸潤和非靶病變的評估，另外PET-CT也被納入RECEIST 1.1標準之中。然而，WHO標準和RECIST標準均忽視治療后的腫瘤壞死，測量可見病灶的直徑并不能反映腫瘤的活性區域。為解決RECIST 1.1標準的限制，EASL標準最早被推薦評估臨床評估腫瘤療效［6］，該標準采用增強CT或增強MRI對比的影像學資料估計有活力的腫瘤區域變化作為評估腫瘤療效的依據，而將治療后的腫瘤壞死區域排除。有活力的腫瘤區域被定義為在增強CT或MRI檢查中動脈期造影劑的攝取強化的區域。2010年AASLD-JNCIRECIST指南修訂基于RECIST標準修改的療效評價標準，目的在于將之前研究中有活力腫瘤區域的概念補充到RECIST標準中，這被稱為mRECIST標準［7］。新的mRECIST標準制定之后，研究普遍發現，mRECIST標準評價動脈栓塞化療治療原發性肝癌、索拉非尼靶向藥物治療原發性肝癌方面更加科學，從遠期療效的觀察上也提示，mRECIST標準能較好地預測預后［8-9］。而國內外關于mRECIST標準在采用射波刀治療原發性肝癌后的療效評價的報道較少，本研究旨在探討對于射波刀治療后原發性肝癌，mRECIST標準能否更好地區分出患者的不同療效，并且能夠真實地反映到無進展生存期（progressive free survival，PFS）。

1 材料與方法

1.1病例特征

回顧性分析2014年1年至2015年8月在安徽醫科大學海軍總醫院行射波刀治療的原發性肝癌患者35例，入組對象符合以下條件者納入本研究：KPS評分＞70分；病灶數目＜3個，且3個病灶直徑之和＜6 cm；代償性肝硬化期；Child分級A或B；全部患者有治療前的可評估影像資料（增強CT或增強MRI），射波刀治療后36個月后的影像資料。最終納入本回顧性研究患者共35例，其中男性25例，女性10例，患者中位年齡57（32～71）歲，KPS評分78（70～90）分，34例患者感染乙肝病毒，僅1例患者感染丙肝病毒，腫瘤最大直徑＜5 cm為33例，＞5 cm為2例，單發病灶患者25例，2個腫瘤病灶患者8例，3個腫瘤病灶患者3例，Child分級A級30例，B級5例，依照巴塞羅那（Barcelona Clinic Liver Cancer Stage，BCLC）分期為A期5例，B期24例，C期6例，其中合并門脈癌栓患者9例，射波刀處方劑量分割36～48 Gy/3～6 fx。

1.2方法

1.2.1采用G4型射波刀患者取仰臥位，采用體位固定床和真空負壓袋固定體位，體表標記重復擺位點。經腹部CT增強掃描，層厚5 mm，在醫師結合CT定位圖像和MRI圖像勾畫靶體積和危及器官，給定處方劑量及劑量限值，將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官推至射波刀的SGI（cyberknife rave system，版本C310），在服務器上將圖像及勾畫好的靶體積和危及器官加載至計劃數據庫遙在計劃系統（cyberknife data management system）上建立新計劃，選擇大小恰當的準直器進行優化計算，包繞95%以上靶體積的劑量作為處方劑量，兼顧總跳數以及射束數。經主管醫師確認后方可形成可執行計劃進行三維圖像重建并勾畫靶區。危及器官限量：脊髓≤40 Gy，胃、十二指腸、結腸≤45 Gy，50%肝臟體積≤30 Gy，30%雙腎體積≤20 Gy。

1.2.2評價標準根據RECIST 1.1標準［5］，腫瘤完全緩解（complete response，CR）定義為腫瘤消失，部分緩解（partial response，PR）和疾病進展（progressive disease，PD）定義為腫瘤長徑之和至少分別縮小30%和增加20%，既不符合PR和PD要求屬于疾病穩定（stable disease，SD）。mRECIST標準［7］要求測量增強區域為準，CR動脈增強期所有病灶無增強；PR和PD分別為動脈期對比增強病灶直徑之和至少縮小30%或增加20%，既不符合PR也不符合PD屬于SD。

1.3隨訪與數據收集

35例患者中位隨訪期15（8～26）個月，治療后每3個月復查1次增強CT或增強MRI，隨訪截止到2016年4月30日，隨訪率100%，所有患者治療后均有增強CT或增強MRI，由兩位有經驗的高年資醫師核查所有患者治療圖像資料，并參考既往影像報告單，分別按照RECIST 1.1標準和mRECIST標準評價射波刀治療后療效。

1.4統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，RECIST 1.1標準和mRECIST標準一致性研究采用配對資料的χ2檢驗及Kappa檢驗。Kaplan-Meier生存曲線分析不同組別間PFS的差異，經Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1療效

按照RECIST 1.1標準，在射波刀治療后3個月，全組35例患者CR為1例、PR為20例、SD為11例、PD為3例，近期有效率（CR+PR）為60.00%，而按照mRECIST標準，在射波刀治療后3個月，CR為10例、PR為16例、SD為6例、PD為3例，近期有效率（CR+PR）為74.28%；mRECIST標準有效率較RECIST 1.1標準高，兩者之間差異具有統計學意義（χ2=17.646，P＜0.001）。

如圖1所示：50歲的肝癌患者，治療前的肝臟病灶最大直接約4.8 cm（圖1A），射波刀治療后復查隨訪CT圖，肝臟病灶最大約4.6 cm（圖1B），而增強部分病灶直徑約2 cm，按照RECIST 1.1標準評價為SD，而按照mRECIST標準評價為PR，圖2所示：合并癌栓的肝細胞癌患者治療前后對比。

其中mRECIST療效評價為CR患者，治療前AFP值為710.6±390.2，治療后3個月AFP值為147.2± 72.9，與治療前AFP值對比，P＜0.001。

2.2一致性評價

對每一組不同療效患者內部進行分析，結果顯示，在根據RECIST標準符合PR的20例患者中，根據mRECIST標準有CR和PR兩種不同療效，其中9例（45%）患者為CR，11例（55%）為PR。同樣，根據RECIST標準SD的11例患者中，根據mRECIST標準，分別有5例（45.46%）為PR，6例（54.54%）為SD。因此，兩種評價方法顯示療效出現不同的患者為14例，占總研究例數的40%。經統計學分析Kappa=0.402，說明兩個診斷標準一致性尚未達到滿意程度，差異具有統計學意義（χ2=43.3，P＜0.001）。

2.3PFS觀察

按照mRECIST標準時，客觀緩解組（CR+PR）中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）9個月（95%CI：7.35～10.65），非客觀緩解組（SD+PD）mPFS 5個月（95%CI：4.08～5.92），按照RECIST 1.1標準時，客觀緩解組mPFS 8個月（95%CI：6.53～9.48），非客觀緩解組中位無進展生存期6個月（95%CI：1.11～10.89），在mRECIST標準中進行PFS的比較（圖3），客觀緩解組的患者（CR+PR）與非客觀緩解組患者（SD+PD）顯示出優勢（均P＜0.001）。而按照RECIST 1.1標準時（圖4），客觀緩解組的患者較非客觀緩解組患者未顯示出明顯優勢，差異無統計學意義（P=0.291）。

圖1　肝細胞癌患者治療前后對比Figure 1Example of follow-up computed tomography images

圖2　合并癌栓的肝細胞癌患者治療前后對比Figure 2Example of follow-up computed tomography images

圖3　按照mRECIST標準客觀緩解組與非客觀緩解組的Kaplan-Meier生存曲線Figure 3Kaplan-Meier curves generated to compare PFS between responders and nonresponders assessed through mRECIST

圖4　按照RECIST 1.1標準客觀緩解組與非客觀緩解組的Kaplan-Meier生存曲線Figure 4Kaplan-Meier curves generated to compare PFS between responders and nonresponders assessed through RECIST1.1

3 討論

放射治療對于不可切除的原發性肝癌治療已有近40年的歷史，在早期臨床試驗中，對全肝的放射治療常常聯合化療，而報道的2年生存率＜10%且不良反應難以接受［10］，隨著三維適型放療及調強放療的普及，通過優化靶區的劑量分布，促使放療療效得到很大提升，且不良反應顯著降低［11-14］，然而三維適型放療以及調強放療的低劑量照射區對正常肝組織的損傷是不可避免的，直到射波刀治療技術的誕生，這一問題才得以解決，由于射波刀采用的大分割放射治療可降低腫瘤細胞的再增殖，因此可以獲得比常規分割放射治療更好的療效［14-15］，且不良反應輕微，據相關文獻綜述報道，在肝功能尚可的患者射波刀治療后的嚴重不良反應發生率一般＜10%［15］，近年來已有研究證實對于不可手術的原發性肝癌，射波刀可望成為一線治療方案，且療效不劣于射頻消融RFA，而射波刀由于采用單次大劑量放療更易導致靶區內出現放射性壞死，繼續采用RECIST 1.1標準往往不能反應治療后病灶的短期變化，而mRECIST標準近年來被諸多研究證實在評價肝動脈化療栓塞以及索拉非尼治療后療效評價上，mRECIST標準較RECIST 1.1標準更合理［8-9，16-17］，Jung等［17］回顧性研究WHO標準、RECIST標準、mRECIST標準、EASL標準在TACE治療原發性原發性肝癌后應用對比，研究表明WHO標準和RECIST標準與mRECIST標準、EASL標準評價結果差異較大，差異具有統計學意義，并且對114例患者進行生存時間的多因素回歸分析，發現mRECIST標準評價的客觀緩解組（CR+PR）組較非客觀緩解組（SD+PD）具有更長的生存獲益，而RECIST標準客觀緩解組（CR+PR）較非客觀緩解組（SD+PD）生存獲益，差異無統計學意義，本研究提示對于放射治療原發性肝癌尤其是射波刀治療原發性肝癌后不同評價標準的對比研究，國內外報道較少，Price等［18］研究團隊報道26例應用射波刀治療原發性肝癌分別按照RECIST標準和EASL標準評價治療后療效對比發現，EASL標準可能較RECIST標準更適用于射波刀治療后6～12個月的病灶變化。

本研究表明RECIST 1.1標準與mRECIST標準評價射波刀治療原發性肝癌后的短期療效，療效評價結果差異較大，差異具有統計學意義，并且mRECIST標準評價后的客觀緩解組（CR+PR）患者較非客觀緩解組（SD+PD）有更長的PFS，差異具有統計學意義，而RECIST 1.1標準評價后的客觀緩解組（CR+PR）患者較非客觀緩解組（SD+PD）PFS未顯示出明顯優勢，差異無統計學意義，初步表明mRECIST標準可能更能區分不同患者治療后的療效差異，依據mRECIST標準評價為CR的患者，治療后的甲胎蛋白較治療前的甲胎蛋白有明顯下降，從側面表明mRECIST標準可能更能區分不同患者治療后的療效差異。然而由于本臨床研究病例相對較少，并且隨訪時間相對較短，入組的患者并未全部到達死亡終點，僅憑PFS這一指標區別兩種評價標準的優劣可能不如總生存期（overall survival，OS）更具有說服力，另外由于本研究為回顧性研究，PFS等遠期療效觀察指標可能受年齡，腫瘤分期，是否合并癌栓等多因素影響，這也是本研究不可回避的缺陷之一，mRECIST標準和RECIST 1.1標準評價后的客觀緩解組（CR+PR）與非客觀緩解組（SD+PD）是否有OS上的差異以及是否受其他相關因素影響，尚需本研究中心進一步隨訪觀察，并且擴大病例數進行多因素回歸生存分析。

本研究回顧性分析發現，對于不可切除的原發性肝癌射波刀治療后的療效評價，mRECIST療效評價標準能夠更好地區分不同患者的療效，預測患者預后。

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（2016-06-12收稿）

（2016-08-16修回）

（編輯：周曉穎校對：孫喜佳）

張余飛專業方向為腫瘤放療學臨床研究。

E-mail：zyfhjzyy@163.com

Comparison study of efficacy evaluation based on RECIST 1.1 and mRECIST in hepatocellular carcinoma treated with SBRT

Yufei ZHANG1,2,Jingbo KANG1,2,Juyi WEN1,2,Rui DU2,Xinhong ZHANG2

Objective:To compare the difference of Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1(RECIST 1.1)and modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(mRECIST)in the treatment of hepatocellular carcinoma(HCC)after stereotactic body radiotherapy(SBRT).Methods:From Janurary 2014 to August 2015,thirty-five patients with HCC treated with SBRT were included in Department of Radiation Oncology and Integrative Oncology of Navy General Hospital of PLA,and SBRT efficacy was evaluated based on RECIST 1.1 and mRECIST criteria.Results:Under RECIST 1.1,one patient had complete response(CR),20 had partial response(PR),and 11 achieved stable disease(SD)at three months.Three patients had progressive disease(PD).The overall best response rate(CR+PR) was 60%.In comparison,under mRECIST,10 patients had CR,16 had PR,and 6 achieved SD at three months.Three patients had PD. The overall best response rate was 74.28%.The statistical analysis showed that Kappa=0.402(χ2=43.3,P＜0.001)was less than 0.75 but greater than 0.4,indicating that it had not reached the two diagnostic criteria of consistency degree of satisfaction.According to the mRECIST criteria,the objective remission group(CR+PR)was superior to the nonobjective remission group(SD+PD)in progression-free survival(P＜0.001).Conclusion:For unresectable HCC,mRECIST may be more useful than RECIST 1.1 in evaluating HCC response to SBRT.

hepatocellular carcinoma,stereotactic body radiotherapy,radiographic response

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.689

①安徽醫科大學海軍總醫院臨床學院（合肥市230032）；②中國人民解放軍海軍總醫院腫瘤診療中心

*本文課題受中華國際醫學交流基金會先聲抗腫瘤治療專項基金項目（編號：CIMF-F-H001-208）資助

康靜波kjbnet@126.com