原發性肝癌合并門靜脈和下腔靜脈癌栓的調強放療療效分析

李廣欣 陳海英 李景喆 李錦毅 張建忠 朱露娟 周潔

·臨床研究與應用·

原發性肝癌合并門靜脈和下腔靜脈癌栓的調強放療療效分析

李廣欣 陳海英 李景喆 李錦毅 張建忠 朱露娟 周潔

目的：觀察調強放療治療原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）合并門靜脈（portal vein tumor thrombosis，PVTT）和（或）下腔靜脈癌栓（inferior vena cava tumor thrombosis，IVTT）的效果及預后影響因素。方法：回顧分析2013年1月至2015年5月在武警北京總隊第三醫院放療中心接受調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）的41例PLC合并PVTT和（或）IVTT患者，放療等效生物劑量（BED）48～94 Gy。觀察其近期、遠期療效，Log-rank法進行單因素分析，Cox模型進行多因素預后分析。結果：全組患者治療不良反應輕微，≥2級消化道反應、血液學毒性及放射性肝損傷發生率分別為29.3%、26.8%、14.6%。放療后CR、PR、SD、PD者分別為29.3%、31.7%、39.0%和0，客觀有效率61.0%。全組患者1年生存率34.1%，中位生存期11個月。單因素分析中Child-Pugh分級、治療后AFP水平、治療前膽堿酯酶水平是影響預后的因素（P=0.012、0.004、0.001）。結論：IMRT是治療PLC合并PVTT的一種安全有效的方法。

肝細胞癌 門靜脈 下腔靜脈 放射療法 預后

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者具有較高的門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）和下腔靜脈癌栓（inferior vena cava tumor thrombosis，IVTT）發生率。有研究報道，PLC合并癌栓發生率為10%～40%［1-2］。其常規的治療方法為行外科手術或介入治療。肝臟移植，則具有很高的腫瘤復發概率［3］。介入治療，對于合并癌栓的肝癌患者，同樣療效不佳，且易發生肝壞死或肝功惡化等并發癥［4］。放射治療是治療PVTT和（或）IVTT的另一重要治療手段，既往研究顯示療效確切，且不良反應可耐受［1］。本研究回顧性分析應用調強放療治療PLC合并PVTT和（或）IVTT的41例患者的近期及遠期療效，并探討其預后影響因素。

1 材料與方法

1.1病例資料

回顧性分析2013年1月至2015年1月武警北京總隊第三醫院放療中心收治的PLC合并PVTT和（或）IVTT的患者41例，其中男性37例，女性4例；年齡38～82歲，≥55歲31例，＜55歲10例，中位年齡52歲。病理確診（穿刺活檢或外科手術）為PLC 28例（68.3%），依據中國抗癌協會肝癌專業委員會2001年制定的標準，臨床診斷為PLC 13例（31.7%）在我中心行IMRT。所有患者行放療前未行其他抗腫瘤治療。臨床診斷具體標準為：AFP≥400 μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結節狀腫塊的肝臟或影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者；AFP＜400 μg/L能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉移性肝癌，并有兩種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標志物陽性及一種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變者。病灶為單發者23例，多發者18例。癌栓位于門脈左/右分支8例，位于門脈主干27例，位于下腔靜脈6例。所有患者均行Child-Pugh分級，A級27例，B級14例。8例AFP≤20μg/mL，6例AFP在20～400 μg/mL之間，27例AFP≥400 μg/mL。膽堿酯酶水平，9例＜4 000 U/L，32例≥4 000 U/L。

1.2方法

1.2.1放射治療所有患者在接受放療前，均行腹部MRI作為基線檢查。應用ELEKTA-Precise醫用直線加速器6 MV X線進行治療，Pinnacle 9.6計劃系統進行IMRT計劃設計，患者采取仰臥位，記憶體膜固定，膈肌控制器增加腹壓減少呼吸影響。PHILIPS 16排螺旋CT增強掃描進行模擬定位，平靜呼吸下5 mm層厚連續掃描，掃描范圍為膈上3～5 cm，下界為右腎下極，CT圖像傳至計劃系統進行靶區勾畫，靶區GTV為CT或MRI顯示的肝內原發灶及靜脈癌栓，肝內GTV外擴邊界0.4～0.5 cm，癌栓GTV外擴0.2～0.3 cm形成CTV，CTV到PTV的外放距離0.5 cm。在放療模擬機下定位，如照射野面積超過120 cm2，則肝內原發灶及癌栓先照射40～50 Gy，再縮野至癌栓照射至60 Gy，如超過50%的正常肝組織在照射野內，則考慮為高度姑息治療，僅照射癌栓。所有病例采用5～7個非共面照射野，依據靶區劑量分布圖和劑量體積直方圖（DVH）進行放療計劃的優化及評估，各危及器官（包括正常肝組織、胃、十二指腸、腎、脊髓等）受照劑量在正常范圍內照射總物理劑量在40～ 72 Gy，單次照射劑量2～4 Gy/次，5次/w，等效生物劑量（biologically effective dose，BED）48～94 Gy，中位BED為78 Gy。如十二指腸在照射野內，而控制放療劑量≤50 Gy，如右腎受照較高，需提前行腎盂造影，評價左腎功能狀況，如治療過程中患者不良反應（惡心、嘔吐等）加重或Child-Pugh評分升高，則適當降低照射劑量。本組33例BED≥70 Gy，8例＜70 Gy。放療過程中，未行其他抗腫瘤治療，每周行血常規及肝腎功能檢查，不常規使用生白及保肝藥物。

1.2.2療效評估及不良反應放療結束后1.5～2個月內進行第一次隨診，行CT或MRI檢查，評價療效，之后每3個月隨診1次。根據WHO實體瘤療效評價標準（RECIST 1.0標準），對近期療效進行評估。完全緩解（complete response，CR）：癌栓完全消失。部分緩解（partial response，PR）：癌栓體積較少50%以上。疾病穩定（stable disease，SD）：癌栓體積減少＜50%或增大不超過25%。疾病進展（progressive disease，PD）：癌栓體積增加25%以上。CR或PR為有效，SD或PD為無效。此外，復查項目還包括AFP、肝腎功能、血常規等，正常組織急性反應按RTOG標準評價。

1.3統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。采用Logrank法進行單因素分析，應用Cox模型進行多因素預后分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1原發腫瘤特點及癌栓分布情況

41例PLC伴PVTT和（或）IVTT患者中，原發腫瘤直徑2～17 cm，中位直徑9.4 cm，其中17例＞10 cm，24例≤10 cm。門脈分支（左、右）癌栓占19.5%（8/41），門脈主干癌栓占65.9%（27/41），下腔靜脈癌栓占14.6%（6/41）。

2.2近期療效評價

41例患者中，放療后療效評價為CR、PR、SD、PD者分別為29.3%、31.7%、39.0%、0.0%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為61.0%（圖1，2）。

圖1　門脈主干癌栓治療療效Figure 1Curative effect of PVTT

圖2　下腔靜脈癌栓治療療效Figure 2Curative effect of IVTT

2.3遠期療效評價

截至2016年1月，全組中位隨診時間為11個月，26例死亡，15例生存，1年生存率（overall survival，OS）為34.1%，中位生存期為11個月。

2.4不良反應

放療相關不良反應主要表現為消化道反應、血液學毒性、放射性肝損傷，≥2級的消化道反應、血液學毒性及放射性肝損傷發生率分別為29.3%（12/41），29.3%（12/41）和14.6%（6/41），未發現明確治療相關死亡病例。

2.5預后因素分析

對本組患者各項臨床因素包括性別、年齡、KPS評分、治療后AFP水平、HBV-DNA水平、治療前膽堿酯酶水平、Child-Pugh分級、BED、癌栓位置、單發及多發情況對OS產生影響進行單因素分析，結果顯示治療后AFP水平，治療前膽堿酯酶水平，Child-Pugh分級是HCC伴PVTT/IVTT患者行IMRT OS的顯著不良因素，BED對OS有顯著影響趨勢（表1）。將單因素分析中P＜0.01的臨床因素納入多因素分析，結果見表2。

表1　41例PLC伴PVTT和（或）IVTT行IMRT患者Log-rank方法單因素預后分析Table 1Univariate analysis of prognostic factors of 41 PLC patients with PVTT/IVTT treated with IMRT

表2　41例PLC伴PVTT/IVTT患者IMRT Cox模型多因素預后分析Table 2Multivariate analysis of grognostic factors of 41 PLC patients with PVTT/IVTT treated with IMRT

3 討論

中晚期PLC常伴有PVTT和（或）IVTT患者，預后很差，且原發性肝細胞癌合并門靜脈/下腔靜脈癌栓的發生率較高，如未進行針對性治療，中位生存期多為2～4個月［5-6］。傳統的癌栓治療模式主要為手術治療及經皮肝動脈化療栓塞術（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）。然而，這兩種治療手段均不適用于門脈主干被完全阻塞的患者，其原因在于門脈受阻后，如果肝動脈再被栓塞，可大大減少肝臟的血液供應，從而導致肝細胞缺乏性壞死進而出現肝功能衰竭。Zhang等［7］比較手術切除與TACE治療肝癌合并門脈癌栓的患者的療效及治療并發癥，研究結果顯示手術切除和TACE治療并發癥發生率分別為57.1%和30.4%。Chung等［8］對肝癌合并門脈主干癌栓的患者行TACE治療，結果顯示該組患者OS為7.4個月，但有28.9%的患者出現嚴重治療相關性肝損傷。放射治療是近年來PLC伴PVTT和（或）IVTT的另一種治療手段。Zeng等［9］通過體外細胞學研究肝細胞癌屬于早反應組織，其α/β比值＞10 Gy，是放射敏感腫瘤，吳志軍等［10］對81例肝細胞癌合并癌栓的患者行三維適形放射治療，近期有效率（CR+PR）為44.4%，中位生存期為7.15個月。Nakazawa等［11］以HCC合并門脈主干或分支癌栓的患者為研究對象，比較體外放療與口服索拉菲尼的療效，結果顯示放療組患者的中位生存期遠長于索拉菲尼組（10.9 m vs.4.8 m，P=0.025）。同時并無Ⅲ級以上不良反應出現，也有研究在各自的研究中得到了相似的結果［12-13］（中位生存期分別為10.8 m和8.6 m）。上述研究均認為放射治療對于晚期無法手術的合并癌栓的患者是安全、有效的。在本研究中41例患者近期療效與遠期療效均與國外同行報道類似。同時，本研究發現與PVTT相比，IVTT CR率更高（25.9%vs.66.7%），但由于本研究樣本量有限，尚需擴大樣本量，以得到更加明確的結論。通常情況下，相對于三維適形放射治療而言，IMRT具有更優的適形度，靶區內劑量更為均一，腫瘤靶區邊緣劑量梯度衰減更快，周圍正常組織損傷更小。由于門靜脈毗鄰正常肝組織與胃腸道，故選擇IMRT可以更好的降低周圍肝臟組織及胃腸道的最大受量，從而降低不良反應的發生概率。本研究中患者出現Ⅰ、Ⅱ級血液學毒性和消化道反應發生率分別為56.1%和53.7%，無Ⅲ級以上不良反應發生。Ⅰ、Ⅱ級放射性肝損傷的發生率為75.6%，僅有1例出現Ⅲ級放射性肝損傷。在報道分別運用三維適形放射治療聯合TACE以及單純三維適形放射治療同類患者，Ⅲ、Ⅳ級放療相關不良反應發生率分別為10.0%和4.3%［14-15］，初步提示IMRT具有較好的正常組織保護作用，放療不良反應較輕。有研究認為PLC伴癌栓的患者，其生存情況與癌栓的部位、肝臟功能的Child-Pugh分期、治療方法等呈正相關［14］。對于接受手術或TACE治療的患者，PVTT患者較IVTT患者的預后好，Child-Pugh分級為A級的患者優于B級的患者［14］，在本研究中，通過Log-rank法單因素分析，發現Child-Pugh分級、治療后AFP水平、治療前膽堿酯酶水平是PLC伴PVTT和（或）IVTT行IMRT患者的不良因素。Cox多因素回歸分析則顯示治療后AFP水平對生存影響較大，但差異無統計學意義。同時本研究發現BED（α/β按10 Gy計算）≥70 Gy與＜70 Gy相比，患者OS有顯著延長，差異無統計學意義，但已看到有此趨勢。因此，對癌栓的放療劑量在今后的臨床工作中應進行更為精確的探索。

由于本研究為回顧性研究，同時隨診時間相對較短，因此具有一定局限性。需要繼續隨診，進一步評價2年OS，并追蹤不良反應發生情況。本研究結果提示，IMRT對于HCC伴PVTT和（或）IVTT患者是安全可行的，可耐受，有較好的局控率及遠期生存率。

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（2016-06-01收稿）

（2016-08-22修回）

（編輯：周曉穎校對：楊紅欣）

李廣欣專業方向為肝惡性腫瘤的放療及綜合治療。

E-mail：liguangxin2006@163.com

Intensity modulated radiation therapy for primary liver cancer with portal vein/inferior vena cava tumor thrombosis

Guangxin LI,Haiying CHEN,Jingzhe LI,Jinyi LI,Jianzhong ZHANG,Lujuan ZHU,Jie ZHOU

Correspondence to:Guangxin LI;E-mail:liguangxin2006@163.com

Department of Oncology,No.3 Hospital of Beijing Chinese People Armed Police Forces,Beijing 100141,China

Objective:To evaluate the clinical outcomes of patients after intensity modulated radiation therapy(IMRT)for hepatocellular carcinoma(HCC)with portal vein tumor thrombosis(PVTT)or inferior vena cava tumor thrombosis(IVTT).Methods:A registry database of 41 patients treated with IMRT for HCC with PVTT or IVTT in Radiotherapy Center of No.3 Hospital of Beijing Chinese People Armed Police Forces between January 2013 and May 2015 were analyzed retrospectively.The biological effective dose of radiation was ranged 48-94Gy.Short-term effects and prospective efficacy were observed.Log-rank test,Cox regression were used for survival analysis and prognostic factor identification.Results:Grade 2 or higher level gastrointestinal reaction was observed in 12 patients (29.3%).Hematological toxicity was observed in 11 patients(26.8%),and radiation-induced liver disease was observed in 6 patients (14.6%).We found that 29.3%of patients achieved a complete response and 31.7%of patients achieved a partial response.The stable and progressive disease rates were 39.0%and 0.0%,respectively.Median patient survival was 11 months,and the 1-year survival rate was 34.1%.The significant independent variables associated with the overall survival included Child-Pugh grade,AFP test,and CHE level.Conclusion:IMRT is a safe and effective treatment for PVTT or IVTT in patients with HCC.

hepatocellular carcinoma,portal vein,inferior vena cava,radiotherapy,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.637

武警北京總隊第三醫院腫瘤科（北京市100141）

李廣欣liguangxin2006@163.com