基于文獻的丹紅注射液所致藥物不良反應分析

伏計能 付世龍

摘要：目的 探討丹紅注射液所致藥物不良反應（ADR）發生情況，為臨床合理用藥提供參考。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）中2004年1月-2015年12月丹紅注射液所致ADR相關研究文獻，按納入與排除標準選擇文獻、提取資料，并進行計量學分析。結果 共納入丹紅注射液所致ADR患者116例，分析表明ADR與性別無相關性，多發于50歲以上、用藥30 min以內。ADR累及多器官、多系統，以皮膚組織、全身性、呼吸系統損害常見，相應臨床癥狀以瘙癢、皮疹、發熱、寒戰、氣短、氣促為主，但需警惕過敏性休克。結論 丹紅注射液所致ADR應引起臨床重視，規范用藥，提高安全性。

關鍵詞：丹紅注射液；藥物不良反應；文獻計量學

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.010

中圖分類號：R2-05 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）11-0039-03

Abstract： Objective To discuss the occurrence of adverse drug reactions （ADR） induced by Danhong Injection； To provide references for rational clinical medication. Methods Literature related to ADR induced by Danhong Injection was retrieved from CNKI， Wanfang database and CBM database during Jan. 2004 to Dec. 2015. Literature was selected based on inclusion and exclusion criteria. Data were collected and analyzed by metrology. Results 116 cases of ADR induced by Danhong Injection were included. The analysis showed that there was no significant correlation between ADR and gender. Most of ADR cases occurred over the age of 50 and within 30 min after medication. Multiple organs and systems were involved in ADR. Damages in skin tissue， the whole body， and respiratory system were common. Relevant clinical symptoms were mainly itching， skin rash， fever， shiver and shortness of breath. However， anaphylactic shock was needed to be aware of. Conclusion The incidence of ADR induced by Danhong Injection requires great attention in order to standardize medication and improve safety.

Key words： Danhong Injection； adverse drug reactions； bibliometrics

丹紅注射液由丹參、紅花提取精制而成，具活血化瘀、通絡止痛功效，為2004年上市的中藥注射劑。丹紅注射液具有抗動脈粥樣硬化、抗血小板和保護血管內皮細胞等作用，可明顯改善微循及組織供血，臨床主要用于心腦血管疾病、糖尿病周圍神經病變。隨著循證醫學的發展和藥理作用研究的深入，有關丹紅注射液“超說明書用藥”的治療效果在一些臨床治療中被認可[1]。但其所致藥物不良反應（ADR）的報道也隨之逐漸增多，本研究通過分析相關文獻中丹紅注射液所致ADR發生情況，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

計算機檢索計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。以“丹紅注射液、致、不良反應”為檢索詞檢索2004年1月-2015年12月發表的中文期刊文獻。研究對象均明確診斷為ADR，一般資料包括性別、年齡、原患疾病、過敏史、溶媒使用方式、給藥劑量、聯合用藥、ADR發生時間、ADR臨床表現與累及器官等信息。以上一般資料≥2項記錄不詳者予以剔除。重復報道、綜述予以剔除。采用SPSS18.0統計軟件對提取的數據進行分析，定性數據組間比較采用t檢驗，定量數據比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 納入病例基本特征

經篩選，共納入文獻107篇，涉及患者116例。平均年齡（55.24±16.23）歲，男54例、女62例。各年齡段性別構成差異均無統計學意義（P>0.05）。50歲以上為ADR的多發人群，見表1。老年患者常罹患多種疾病且合并使用多種藥物，器官機能衰退、藥物代謝能力降低且靶器官對某些藥物的敏感性增高，因此更易發生ADR。有明確過敏史者12例，涉及青霉素類5例、頭孢菌素類2例、紅霉素1例、磺胺類1例、注射用雙黃連2例、清開靈注射液1例。提示丹紅注射液所致ADR與患者過敏體質存在相關性。

2.2 疾病分類

116例丹紅注射液ADR病例原患疾病主要涉及腦血管系統、心血管系統、內分泌系統、呼吸系統，其他疾病包括骨科、眼科、腎病及脈管炎等，見表2。

2.3 溶媒使用情況

丹紅注射液成分復雜，易受溶劑性質、pH值和溫度等溶媒條件影響；配液不溶性微粒濃度越高越易致ADR發生。有研究發現丹紅注射液分別與5%、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍后配液pH值均改變不大，但與0.9%氯化鈉注射液配伍后不溶性微粒的上升趨勢較明顯[2]。本研究結果表明，使用葡萄糖注射液做溶媒的ADR發生率略高于使用0.9%氯化鈉注射液，見表3。

2.4 給藥劑量與聯合用藥

大劑量用藥或致敏成分濃度增高可引起ADR。本研究結果表明，給藥40 mL發生ADR的比例明顯較高，見表4。有明確聯合用藥記載者24例，涉及硝苯地平片、鹽酸二甲雙胍片、格列吡嗪片、阿司匹林腸溶片、阿托伐他丁鈣片、腦蛋白水解物、吡拉西坦注射液、脈絡寧注射液、參麥注射液、黃芪注射液等。

2.5 不良反應發生時間

多數ADR發生在用藥30 min以內，最短者在用藥2 min發生[3]。提示應密切關注患者用藥30 min內的情況，若出現與患者原患疾病不相關的癥狀，應考慮是否為ADR所致，并立即適當處理。也有部分病例ADR在用藥一段時間或靜滴結束后發生，建議患者用藥后留院觀察至少30 min。詳見表5。

2.6 累及系統及癥狀

丹紅注射液所致ADR可累及人體循環、呼吸、消化、神經等多器官、多系統。以變態反應居多，包括一般性過敏反應（皮膚及附件損害）和需要警惕的嚴重過敏反應如過敏性休克等，見表6。

3 討論

3.1 發生機制

丹紅注射液成分復雜，其所含少量花粉蛋白、丹參酮與酸性結晶體可作為半抗原與血漿蛋白結合而具抗原性，可致機體發生過敏反應而出現瘙癢、皮（藥）疹、發熱、寒戰等，嚴重者可致過敏性休克[3-4]；與氣管、支氣管上皮細胞膜上的磷脂產生復合抗原[5]，則可致過敏性哮喘、喉頭水腫等。過敏原可致腸黏膜血管擴張、血管通透性增加、腺體分泌增加[6]，從而出現消化系統反應。中藥注射劑所含少量鞣質也可能是主要致敏原之一[7]，鞣質進入機體后極有可能作為半抗原與血漿蛋白的氨基結合成更大分子的復合物，引起單個系統單獨或多個系統同時發生的變態反應，嚴重者可致過敏性休克。丹參有效成分中丹參素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化為鄰苯二羥基化合物，與鞣質結構相似[8]，對蛋白質有不同程度的結合作用。

丹紅注射液具明顯的擴張血管作用而致血壓下降，也可增加血管通透性進而引起顱內壓急劇增高而致頭痛、頭暈等神經系統反應，還可繼發性出現惡心、嘔吐等消化系統反應[9]。丹紅注射液為活血功能較強的藥物，具明顯抗血小板作用，可引起毛細血管擴張。在部分血管彈性差、脆性大的患者可致紫癜、靜脈炎、血尿等出血性反應[10]。

3.2 防治措施

3.2.1 注重個體差異 增強防范意識。應重視不同患者個體生理、病理存在的差異，用藥前應仔細詢問患者藥物過敏史，對既往有過敏史者需關注。也可做皮膚過敏試驗，以便及時排除潛在的用藥風險。

3.2.2 規范用藥 強化用藥監護。丹紅注射液隨著配液時間的延長，不溶性微粒數逐漸增多[2]。不溶性微粒過多可引起過敏反應、靜脈炎、肺水腫、肉芽腫、血栓、組織壞死等對人體造成傷害。臨床用藥宜制定個體化給藥劑量并做到臨用現配。心臟病患者滴速宜控制在30～40滴/min，其他患者不宜超過60滴/min[11]。長期使用者，每療程間應有一定時間間隔。避免聯合用藥，若必須聯合使用多種中藥注射劑者應堅持“間隔洗脫”。密切關注患者用藥過程內體征變化以便及時發現和處理。

參考文獻：

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[11] 陳集志，吳軍，張增珠.丹紅注射液靜滴過快致不良反應1例[J].中國藥師，2011，14（9）：1345-1346.