玉屏風顆粒聯合西藥治療兒童反復呼吸道感染系統評價

趙珊珊 劉闊 李靜 邵俊彥

摘要：目的 系統評價玉屏風顆粒聯合西藥治療兒童反復呼吸道感染（RRTI）的臨床療效和安全性。方法 計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library中玉屏風顆粒聯合西藥治療兒童RRTI臨床隨機對照試驗相關文獻，檢索時間范圍均為建庫至2015年10月。2名研究者按照Cochrane偏倚風險評價標準獨立篩選文獻、提取數據、交叉核對及質量評價后，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入8篇文獻，受試者550例。Meta分析結果顯示：玉屏風顆粒聯合西藥治療兒童RRTI有效率[OR=4.16，95%CI（2.49，6.95），P<0.000 01]、IgA水平[MD=0.52，95%CI（0.26，0.78），P<0.000 1]、IgG水平[MD=2.75，95%CI（1.25，4.25），P=0.000 3]、CD4+水平[MD=6.15，95%CI（4.76，7.54），P<0.000 01]、CD4+/CD8+水平[MD=0.36，95%CI（0.25，0.47），P<0.000 01]均優于單純西藥治療，IgM、CD8+水平差異無統計學意義（P>0.05）。結論 玉屏風顆粒聯合西藥治療兒童RRTI在提升有效率、抗體水平和T細胞水平方面具有明顯優勢，總體療效優于單純西藥治療，但尚需更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

關鍵詞：兒童反復呼吸道感染；玉屏風顆粒；免疫功能；系統評價

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.11.011

中圖分類號：R272.956；R2-05 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）11-0042-04

Abstract： Objective To evaluate clinical efficacy of Yupingfeng Granules combined with western medicine for children with recurrent respiratory tract infection （RRTI）. Methods CNKI， VIP， WANFANG DATA， SinoMed， PubMed， Embase， and Cochrane Library were searched for the randomized controlled trials （RCTs） that investigated the clinical and immune effects of Yupingfeng Granules in children with RRTI from inception to October 2015. Two researchers independently screened studies according to the inclusion and exclusion criteria， extracted data and evaluated the methodological quality of included studies. Then Meta analysis was performed through the software RevMan 5.3. Results A total of 8 articles involving 550 patients were included. The results of Meta analysis showed effective rate of Yupingfeng Granules combined with western medicine for children with RRTI [OR=4.16， 95%CI （2.49， 6.95）， P<0.000 01]， IgA level [MD=0.52， 95%CI （0.26， 0.78）， P<0.000 1]， IgG level [MD=2.75， 95%CI （1.25， 4.25）， P=0.000 3]， CD4+ level [MD=6.15， 95%CI （4.76， 7.54）， P<0.000 01]， CD4+/CD8+ level [MD=0.36， 95%CI （0.25， 0.47）， P<0.000 01]. All of the above were superior to single western medicine treatment. There was no statistical significance in levels of IgM and CD8+ （P>0.05）. Conclusion Yupingfeng Granules combined with western medicine can improve effective rate， antibody level and T-cell level in the treatment of children with RRTI. The overall clinical efficacy is better than single western medicine treatment. However， RCTs with large samples， multiple centers and high quality are needed for further verification.

Key words： children with recurrent respiratory tract infection； Yupingfeng Granules； immune function； systematic evaluation

兒童反復呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）是兒科常見病、多發病。其病程反復，一年四季均可發病，臨床多表現為高熱，流涕、咳嗽等癥狀，并持續較長時間，難以徹底治愈，嚴重影響患兒的身體健康和生長發育，給患兒家庭造成了巨大的經濟和精神負擔。目前，臨床對于兒童RRTI的治療大多局限于急性感染發作期，且存在濫用廣譜抗菌藥物、抗病毒藥物等現象。近年來，中成藥玉屏風顆粒在治療兒童RRTI方面應用較多，本研究搜集玉屏風顆粒聯合西藥治療對比單純西藥治療兒童RRTI的隨機對照試驗，采用Meta分析的方法，系統評價其臨床療效及對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 數據來源

計算機檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library。中文檢索式：玉屏風顆粒AND兒童反復呼吸道感染。英文檢索式：（yupingfeng OR jadewindscreen OR gyokuheifu[1]） AND children with recurrent respiratory tract infections。檢索時間范圍均為建庫至2015年10月。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①文獻類型：隨機對照試驗，語種不限。②研究對象為明確診斷為兒童RRTI者，診斷標準符合《實用兒科學》[2]，不限地區、年齡、民族等。③干預措施：對照組給予西藥治療或聯合抗感染、止咳、解痙、平喘等常規對癥基礎治療；治療組在對照組的基礎上給予玉屏風顆粒。④結局指標：主要結局指標為總有效率，次要結局指標為抗體水平（IgA、IgG和IgM）、T細胞水平（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），并觀察記錄治療期間出現的不良反應。

排除標準：①非隨機對照試驗；②無公認的診斷標準和療效判定標準；③數據不完整或結局指標不明確；④重復文獻、綜述性文獻、動物實驗研究、會議摘要等；⑤有嚴重心、肝、腎及血液系統疾病者。

1.3 數據提取

①一般信息：文獻題目、作者、發表年份、樣本量等；②基本情況：研究對象的基本特征如性別、年齡、病程等；③干預措施：藥物種類、療程等；④結局指標：總有效率、抗體水平、T細胞水平，及不良反應發生情況等。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價手冊5.2風險評價表評價納入文獻質量。偏倚風險評價包括選擇性偏倚、實施偏倚、檢測偏倚、磨損偏倚、報告偏倚和其他偏倚幾方面內容[3]。每一方面的偏倚風險均有“高風險”“不清楚”“低風險”3個等級?！案唢L險”指隨機方法不對，或未使用隱藏分組，或未采用盲法等；“不清楚”指文中未描述，情況不詳；“低風險”指隨機方法描述詳細且正確，運用適當的盲法，且在實施過程中不易破盲等。由2名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據、交叉核對及質量評價，若出現分歧與第三方討論解決。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數資料分析采用比值比（odds ratio，OR），以95%可信區間（confidence interval，CI）表示各效應量。計量資料以均數差（mean difference，MD）及其95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.10，若P>0.1且I2<50%，提示無統計學異質性，使用固定效應模型；若P≤0.1且I2≥50%，則存在統計學異質性，需分析異質性的來源，去除異質性，如異質性無法去除，則應用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 納入文獻特征

共檢索到相關文獻250篇，其中CNKI 78篇、VIP 68篇、萬方數據40篇、SinoMed 64篇。剔除重復發表文獻，仔細閱讀標題和摘要，排除與本研究無關文獻，按照納入與排除標準，進一步閱讀全文，最終納入8篇文獻，流程圖見圖1。

共計受試者550例，其中治療組292例，對照組258例。納入文獻的基本特征見表1。納入的8項研究均為隨機對照試驗，僅1篇文獻[3]描述產生隨機序列的方法為隨機數字表法，8篇文獻均未提及盲法的實施，且均未報道失訪病例。文獻質量普遍偏低，均屬C級。偏倚風險評價見表2。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 7篇文獻[4-6，8-11]報道了總有效率。異質性檢驗結果為χ2=2.59，P=0.86，I2=0%，無統計學異質性，選擇固定效應模型進行合并。Meta分析結果表明，治療組總有效率高于對照組[OR=4.16，95%CI（2.49，6.95），P<0.000 01]，見圖2。

2.2.2 抗體水平 5篇文獻[4，6-7，9，11]比較了治療后2組IgA和IgG水平，4篇文獻[4，6-7，9]比較了治療后2組IgM水平。Meta分析結果表明，治療組IgA水平[MD=0.52，95%CI（0.26，0.78），P<0.000 1]、IgG水平[MD=2.75，95%CI（1.25，4.25），P=0.000 3]均優于對照組，見圖3、圖4。IgM水平差異無統計學意義（P=0.07）。

2.2.3 T細胞水平 僅1篇文獻[6]比較了治療后2組的CD3+水平。2篇文獻[6，11]比較了治療后2組的CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。Meta分析結果表明，治療組CD4+水平[MD=6.15，95%CI（4.76，7.54），P<0.000 01]、CD4+/CD8+水平[MD=0.36，95%CI（0.25，0.47），P<0.000 01]均優于對照組，見圖5、圖6。CD8+水平差異無統計學意義（P=0.43）。

2.2.4 不良反應 2篇文獻[4，7]提到不良反應發生情況。包括對照組出現腹瀉4例、皮疹1例，治療組出現皮疹和消化道癥狀1例、肝功能異常1例。

3 討論

一般認為兒童RRTI的誘發機制為免疫功能低下或紊亂。反復感染導致抗體消耗增多，長期應用激素或抗生素可能進一步抑制機體免疫功能。故提高免疫功能是治療和減少兒童RRTI的主要手段。

玉屏風顆粒源于玉屏風散，由防風、黃芪、白術3味中藥組成，具有益氣、固表、止汗之功效。防風可解表祛風；黃芪補肺脾元氣、固表止汗，能抗病毒感染，對機體干擾素系統有明顯的刺激作用，可調節、促進機體的體液免疫和細胞免疫，具有增強非特異性和特異性免疫功能的作用；白術健脾益氣，增強黃芪益氣固表的功能，能明顯提高機體的細胞免疫及體液免疫功能，降低重復患病的幾率[12]。故玉屏風顆粒有增強免疫功能作用。

本研究結果表明，玉屏風顆粒聯合西藥治療兒童RRTI總有效率高于單純西藥治療。T細胞是細胞免疫的效應細胞，是重要的免疫調節細胞。CD3+代表外周成熟的T細胞總數，而CD4+與CD8+則體現輔助性T細胞（Th）和抑制性T細胞的平衡狀態，可體現機體免疫系統內環境是否穩定。RRTI患兒T細胞免疫功能降低，Th功能相對不足，細胞免疫功能下降。本研究中，治療后治療組CD4+、CD4+/CD8+水平優于對照組（P<0.05），說明治療后治療組的細胞免疫功能較對照組顯著改善。B細胞是體液免疫的主要細胞，以表達和分泌免疫球蛋白為特征，同時受T細胞的調節。本研究中，治療組的IgA和IgG水平較對照組顯著增加（P<0.01），說明治療后治療組的體液免疫功能較對照組顯著改善。表明玉屏風顆粒的治療作用在于免疫的調節，而不是直接控制癥狀[13]。本研究納入的8篇文獻中使用的西藥轉移因子膠囊/口服液、胸腺肽注射液、細菌溶解產物、卡介菌多糖核酸注射液、匹多莫德顆粒均為免疫調節劑，玉屏風顆粒與其聯合可起到協同增強免疫功能的作用。玉屏風顆粒與白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉聯合使用，可以改善氣道高反應，減少呼吸道感染反復發作。另外玉屏風顆粒使用安全性較高，納入研究的不良反應僅有1例皮疹和消化道癥狀以及1例一過性的肝功能損傷，而且不能判定與藥物肯定有關聯，有可能是感染炎癥引起。

本研究表明，玉屏風顆粒聯合西藥治療兒童RRTI療效良好。但存在一定局限性，所納入文獻質量不高，僅1篇文獻提到隨機方法，所有研究均未描述盲法。因此，尚需更多大樣本、多中心、高質量的臨床隨機對照試驗進一步驗證。

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