臨床研究設計方案要點之臨床試驗方案設計的幾點思考

桂裕亮，陳尊，田國祥，曾憲濤

? 循證理論與實踐 ?

臨床研究設計方案要點之臨床試驗方案設計的幾點思考

桂裕亮1，陳尊2，田國祥3，曾憲濤1

臨床試驗方案是開展臨床試驗時不可或缺的關鍵點，主要包括醫學、倫理、統計和試驗管理四個方面的設計。設計一份合適的臨床試驗方案在開展臨床試驗的過程中至關重要，科學、詳盡、清晰的臨床試驗方案是保證臨床試驗取得成功并能保證其科學性、可靠性和準確性。本文結合臨床試驗方案設計的準則和本團隊多年來的實踐心得，對臨床試驗方案設計中幾個容易出現考慮紕漏或疑惑的方面進行了簡要分析，以期為臨床試驗方案設計提供參考。

臨床研究；臨床試驗；臨床試驗方案；干預性研究

臨床試驗旨在確定某種干預措施（包括藥物、手術、心理、矯正療法等，或兼而有之）是否與疾病的自然史相關，是否能夠提高某項有效治療方法的療效，或與其他治療方式相比有哪些不可接受的不良反應等，可分為藥物和醫療器械臨床試驗[1,2]。開展臨床試驗，臨床試驗方案是不可或缺的關鍵點，涉及醫學、倫理、統計和試驗管理4個方面。臨床試驗方案是敘述臨床試驗背景、理論基礎和目的、試驗設計、方法和組織，包括統計學分析、試驗執行和完成條件的書面文件，科學、詳盡、清晰的試驗方案是保證臨床試驗取得成功并保證其科學性、可靠性、準確性的重要依據[3]。因此，設計一份合適的臨床試驗方案在開展臨床試驗的過程中至關重要。

臨床試驗方案設計的每一個步驟不僅需要滿足方案的專業性和可操作性，還必須符合《赫爾辛基宣言》原則和相關法規的要求，如《藥物臨床試驗質量管理規范》[4]、《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[5]，兩者對試驗方案需要包含的內容也進行了規定。盡管隨著國家食品藥品監督管理局對各類指南和指導原則的頒布和不斷更新，臨床試驗方案的設計質量和規范有了很大程度的提高，但因為缺乏對每項條目內容進行具體的解釋及限定，在實際開展臨床試驗方案的設計中仍然存在一些值得關注的問題。

1 臨床試驗常用設計類型

在撰寫臨床試驗方案時，首先需要明確整個試驗的設計類型，只有選擇合適的試驗設計類型，才能更快、更好的達到試驗的預期目的。臨床試驗常用的設計類型包括平行組設計、交叉設計、析因設計和成組序貫設計四種[6,7]。目前臨床上多采用平行組設計和交叉設計，可根據實際需要考慮采用析因設計和成組序貫設計進行試驗。

1.1 平行組設計 平行組設計是將符合試驗要求的受試者隨機分為試驗組和對照組進行觀察，常用于探索性臨床試驗和確證性臨床試驗。對照組的類型包括安慰劑對照、空白對照、劑量對照、陽性藥對照和外部對照5種，其中安慰劑對照和陽性對照最為常用。合理設置對照組，需要在當前已有的藥物、疾病背景進行全面的循證評價基礎上進行，方能不會因為選擇失誤而造成倫理上的違背以及人力、物力的浪費[8]。

1.2 交叉設計 交叉設計是一種自身對照的試驗方法，是將每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段分別接受試驗藥或對照藥處理，常用于藥物的生物等效性或臨床等效性試驗。交叉設計多用于慢性病，特別適合癥狀或體征在病程中反復出現且病程較長的疾病，如潰瘍病、風濕病、高血壓等。優點是消除個體差異，節省研究樣本；缺點在于洗脫期時間難以確定，兩階段病情輕重程度難以一致、影響可比性及研究時間較長。

1.3 析因設計 析因設計是一種多因素的交叉分組試驗方法，通過對處理因素的不同組合，可以對兩個或更多的處理因素同時進行評價，適用于多個藥物采用不同劑量（水平）組合的臨床試驗評價。如賀君等[9]采用兩因素（穴位、藥物）和兩水平（常規、虛寒）析因設計的方法（2×2），探尋天灸療法治療虛寒型哮喘的最佳穴位組合及藥物配伍，發現虛寒穴位配合虛寒藥物可減輕患者的臨床癥狀，控制哮喘發作，并提高患者生存質量。

1.4 成組序貫設計 成組序貫設計指將試驗組與對照組按相同比例分成數個批次，每一批受試者完成方案規定的試驗后，即將該批次揭盲并對結果進行分析，以確定試驗是否繼續進行。成組序貫設計可避免盲目加大樣本而造成浪費、但又不至于因樣本過小而得不到應有的結論，常用于大型、觀察期較長或事先不能確定樣本量的臨床試驗[10]。如王傳航等[11]進行的一項益腎活絡丸治療慢性非細菌性前列腺炎的臨床試驗，事先不固定樣本量，每完成20～30例（兩組合計）觀察作一次序貫檢驗，直到可以作出統計學結論為止，不再繼續觀察。最終僅需觀察檢驗一次（共24例患者），其綜合療效即存在顯著性差異，減少了樣本量，節約了試驗成本，同時縮短了試驗周期。

2 臨床研究方案設計時常見問題

2.1 受試者的選擇 樣本代表性的好與差直接影響臨床試驗結果的普適性，受試者/研究對象作為臨床試驗的主體，應該具有樣本代表性。受試者能否入組取決于臨床試驗方案中的納入、排除標準，合理的納入、排除過程是保證臨床試驗科學、順利開展的前提[12]。

目前國家法律法規對納入、排除標準并沒有明確的定義，也沒有可供參考的指導原則、論著和文獻，導致各試驗方案中納入、排除標準各不相同。張強等[13]認為納入標準應當是指能夠人組的基本條件，只要診斷符合，就可以被納入；排除應該是在符合納入標準基礎上的其他不滿足試驗要求的特殊情況，因此諸如年齡、性別、妊娠、肝腎功能不全、對試驗藥物可能過敏、有其它重大疾病等，這些均應放入排除標準。

本團隊認為每個臨床試驗方案中具體的納入、排除標準應根據該臨床試驗目的進行制定，選擇合適的受試者，不僅要具有樣本代表性，還要排除可能會對試驗的開展、試驗結果造成影響的受試者人群。簡而言之，排除標準應該是納入標準的補充，而非其對立面或相反面，如“納入心血管疾病的患者”時，排除標準應為“排除心血管疾病合并糖尿病的患者”而非“排除非心血管疾病患者”。

2.2 倫理設計時應考慮的問題 倫理設計是所有臨床試驗都必不可少的部分并占有及其重要的地位。倫理設計應遵循《赫爾辛基宣言》、國際醫學科學組織委員會《人體生物醫學研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗質量管理規范》的原則，使受試者的尊嚴、權力、安全和健康得到保證。

在倫理設計時應充分考慮以下7個方面[14]：①臨床試驗方案設計應認真評估試驗的利益與風險、權利與隱私（代碼），試驗研究過程中不應對患者帶來身心方面的傷害。②研究者首先應對研究全過程和受試者負責，試驗前需報請倫理委員會審批，研究方案應符合赫爾辛基宣言和倫理道德要求，試驗前獲得倫理委員會批準和學術委員會審定后方可開始臨床試驗。③遵循自愿參加原則。受試者入選前，研究人員須獲得受試者簽字的書面知情通知書。研究人員首先向受試者說明本項臨床研究的性質、目的和風險，并使受試者確信同意參加本研究后有權隨時退出，給受試者足夠的時間考慮后，由其本人自愿決定參加臨床研究，并與負責醫生一同在知情同意書上簽字。④患者有權在試驗的任何階段不需要任何理由退出研究。對中途退出研究的患者應該一如既往地給予關心和治療，不應歧視他們。⑤參加試驗的醫生應時刻負有醫療職責，應充分掌握試驗藥物可能的不良反應及搶救措施；觀察病房要備有搶救藥品與設備，以保障受試者的安全。⑥每名參加試驗的研究人員應經過GCP培訓/學習，具有合格的資格。⑦臨床試驗應建立試驗質量控制系統（質保員）。

2.3. 樣本量估算 臨床研究的客觀規律性需要通過一定數量的重復觀測才能顯現出來?？茖W、合理的對臨床試驗樣本含量進行估算，不僅可以達到預期研究結果，還能有效減少人力、物力、財力和時間的浪費。因為不同的研究設計類型其樣本量估算的方法是有所區別的，因此在估算樣本量之前，要充分理解研究的假設檢驗是屬于優效性檢驗、非劣效性檢驗還是等效檢驗，并根據科研假設的目的及其測量參數的性質，選擇相應的統計計算公式進行樣本量估算。估算的樣本量是研究最少需要量，要充分考慮到受試者中可能有不合作、中途脫落、失訪的情況，一般試驗時增加10%～20%的觀察對象。樣本含量估計要求估計每組的樣本數，估計率間或均數間差異時要符合客觀事實，必要時應做預實驗或文獻調查[15]。除考慮研究設計類型外，還應考慮結局指標是屬于計量指標還是計數指標，這也會影響到樣本量的估算。

2.4 臨床試驗方案的報告與發表 與臨床試驗一樣，臨床試驗方案也有其自己的報告規范SPIRIT 2013（Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials），該報告規范包括了33個條目，是當前推薦使用的臨床試驗方案報告規范[2]。在完成臨床試驗方案設計后，需要在注冊平臺上進行注冊，當前要求前瞻性隨機對照試驗必須在開始前注冊，觀察性研究尚未進行統一要求，但越來越多的醫學期刊雜志對注冊研究的范圍進行了擴大，要求與人相關的臨床試驗都要進行注冊[16]。越來越多的期刊、特別是高質量高影響力的國際刊物明確提出只接受正式注冊過的臨床試驗論文投稿，因此不進行注冊會大大縮小目標期刊的范圍，造成不必要的損失。

臨床試驗方案首先是發表在注冊平臺上；此外，臨床試驗方案也是可以在正式出版的刊物上發表的，如可以發表于BMC集團旗下的刊物Trials（http://trialsjournal.biomedcentral.com/），但發表的前提之一是必須有注冊號。

3 結語

雖然《藥物臨床試驗質量管理規范》[4]和《醫療器械臨床試驗質量管理規范》[5]對臨床試驗方案的內容進行了規定，但臨床試驗方案的設計并不簡單。本文結合本團隊在日常工作中的經驗對方案設計的幾個容易出現考慮紕漏或疑惑的方面進行了簡要的介紹及分析，為在進行臨床試驗方案設計時，充分考慮每個步驟的各方面因素，確保設計出一份科學、合理、操作性強的臨床試驗方案提供參考。

此外，隨著我國慢性疾病的疾病負擔加重及N-of-1試驗的方法學不斷完善和普及，這種研究方法也在得到不斷的重視，其使用頻率應該會增加，其方案設計同樣要考慮上述除樣本量之外的問題，有關N-of-1試驗的方法介紹可參考商洪才研究員團隊的系列文章[17-19]。再者，真實世界研究也需要進行研究方案的設計[20,21]，且真實世界研究并不單是觀察性研究，在設計真實世界研究的方案時，本文亦可提供參考?？傊?，結合研究的具體主題，全面綜合臨床專家及方法學家的意見，設計出考慮全面、設計優良的臨床試驗方案既能夠保證試驗的順利推進，又可以避免因為考慮不到位所帶來的實施、發表時不必要的損失。

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本文編輯：孫竹

Key point of clinical research protocol design--ponders on design clinical trial protocol

GUI Yuliang*, CHEN Zun, TIAN Guo-xiang, ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

ZENG Xian-tao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

The clinical trial protocol is a indispensable element for performing clinical trials, it major contains medical design, ethics design, statistics design, and trial management design. Designing a suitable protocol is very important for performing the clinical trial, because a scientific, detailed, and clear protocol can ensure the trial come to success and ensure the scientificity, reliability, and accuracy of the trial. In this article, we analyzed and introduced the some points which is easy occur careless mistake or puzzled based on the principle of design clinical trial protocol and our practical experience, in order to provide some references for design clinical trial protocol.

Clinical research; Clinical trial; Clinical trial protocol; Interventional study

R4

A

1674-4055(2017)06-0641-03

國家重點研發計劃專項基金(2016YFC0106300)

1430071 武漢,武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心 武漢大學循證與轉化醫學中心 武漢大學第二臨床學院循證醫學與臨床流行病學教研室;2210008 南京,江蘇法邁生醫學科技有限公司;3100700 北京,中國人民解放軍陸軍總醫院干四科

共同第一作者：陳尊

曾憲濤,E-mail: zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.01