脂蛋白(a)與心血管疾病的研究進展

李運麗，王嵐峰

脂蛋白(a)與心血管疾病的研究進展

李運麗1，王嵐峰1

1963年Kare Berg等[1]在北歐人群中發現了一種與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結構相似的血漿蛋白質，并將其命名為脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]，近幾十年，各國學者進行了一系列關于Lp（a）結構、功能、基因表達以及其在心血管疾病中作用的研究，并指出其與動脈粥樣硬化有關的各類疾病有著密切關系，血清Lp（a）是一個獨立于其他脂類參數的心血管疾病危險因素[2]，其濃度水平的上升預示著心血管疾病的發生危險。

1 Lp（a）的結構

血清Lp（a）是血漿脂蛋白的一種，關于其合成代謝的一系列研究認為，Lp（a）是肝臟合成的一種特殊脂蛋白，由富含膽固醇的低密度脂蛋白（LDL）通過二硫鍵與載脂蛋白（A）結合成的脂蛋白微粒[3]。Lp（a）的濃度受多個基因控制，載脂蛋白A的基因分布與環境、年齡等因素有關，造成其水平變化近13%[4]。

2 Lp（a）的代謝

Lp（a）具有高度遺傳性，不受年齡、性別、體重、體育鍛煉和藥物的影響，主要在肝臟中合成[5]，半衰期大約38～55 h。與LDL不同，Lp（a）不能由極低密度脂蛋白（VLDL）轉化而成，也不能轉化為其他脂蛋白，是一類獨立的脂蛋白。Kraft等[6]分析了肝臟移植患者的Lp（a）表型，發現肝臟移植后Lp（a）的表型改變成供體的表型，再次證實肝臟是Lp（a）的主要合成場所。

關于Lp（a）的降解途徑尚存在爭議，目前認為有兩種，一種是通過LDL-C受體降解，另一種是通過非LDL-C受體降解。Lp（a）通過載脂蛋白B100介導的LDL-C受體途徑進行代謝分解，有體外試驗證明[7]，Lp（a）能與LDL-C競爭LDL-C受體并與之結合，使LDL-C的分解下降了30%～40%，而過度表達LDL-C受體的轉基因小鼠血漿中，Lp（a）的清除率明顯升高。家族性高膽固醇血癥的患者由于缺乏LDL-C受體，Lp（a）降解減少，血漿中Lp（a）水平較對照組升高2～3倍。以上均提示Lp（a）的分解代謝和LDL-C受體密切相關。但是，也有臨床數據顯示，家族性高膽固醇血癥的純合子患者和正常人的Lp（a）清除率幾乎相等[8]，提示與LDL-C受體無關的途徑也發揮作用，但作用機制還不明確。

3 Lp（a）的致病性

Lp（a）的致病性以及可能的機制：①致動脈粥樣硬化作用，Lp（a）在動脈壁發生氧化修飾，刺激內皮細胞分泌更多的細胞因子和生長因子，促進泡沫細胞的形成、血管平滑肌細胞的增生，導致動脈粥樣硬化的發生；②促血栓形成，Lp（a）和血漿纖溶酶原的結構具有高度同源性，與纖溶酶原共同競爭血管內皮細胞表面的受體，抑制其激活，從而延緩血栓溶解，延緩血管壁損傷的修復，加速動脈粥樣硬化的進程。近年來提出了一些新的致病機制：①內生性半乳糖凝集素-1可與Lp（a）結合，可能促進Lp（a）在血管內皮下的積聚，增加動脈硬化的發病風險[9]；②Lp（a）與脂蛋白相關磷脂酶A2結合，脂蛋白上的氧化磷脂被水解，產生溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸而促進炎癥反應及動脈粥樣硬化的形成[10]。

4 Lp（a）與心血管疾病

在人群中，Lp（a）濃度是相對穩定的遺傳學標志，不受性別、年齡、飲食和外界物理因素的干擾[11]。在年輕人中發現有血漿Lp（a）水平增高的個體，在有冠心病家族史的青少年個體中，也發現Lp（a）水平升高，如果父母在50歲前發生過冠狀動脈不良事件，那么其后代血漿Lp（a）水平與對照兒童有明顯差異；有急性心肌梗死病史的青年中，血漿Lp（a）水平也較普通人明顯增高[12]。

很多文獻報道Lp（a）是動脈粥樣硬化的獨立危險因子。Lp（a）水平個體間的差異很大，有研究認為，當Lp（a）≥300 mg/L時，發生動脈粥樣硬化的危險上升2倍[13]，并且可以用來判定冠心病的嚴重程度。也有研究[14]將濃度＞50 mg/dl定義為高脂蛋白（a）血癥，與心血管疾病風險密切相關。高Lp（a）是心血管疾病的獨立危險因素[14,15]，與心血管事件密切相關[16]。

有研究建議[17]，心血管疾病高風險人群應篩查Lp（a）水平，其理想水平為＜50 mg/dl，應用煙酸降低Lp（a）水平和心血管疾病風險。Lp（a）單核苷酸多態性決定其表達水平，同時與主動脈瓣鈣化和主動脈狹窄臨床事件相關[18]。Lp（a）和主動脈瓣狹窄風險相關，＞90 mg/dl 增加3倍[19]。Lp（a）水平升高，主動脈瓣狹窄風險增加[20]。由于降低Lp（a）的治療方案有限，常規篩查仍存在爭議。研究數據指出Lp（a）可能將中等和高風險心血管疾病人群再分類[21]，尤其是當Lp（a）水平很高時，將會增加心肌梗死和冠心病的風險[22]。Lp（a）≥30 mg/dl與血脂達標的經皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者不良預后有關[23]。Lp（a）與冠心病患者心血管事件高度相關，但研究存在異質性，其預后評估價值仍不確定[24]。

Lp（a）水平與未來冠心病發病風險獨立相關，Lp（a）水平是非常穩定的個體，其與冠心病已知危險因素無明顯相關[25]。急性冠狀動脈綜合征（ACS）組血清Lp（a）水平明顯高于穩定冠心?。–AD）組和對照組，血清Lp（a）水平與血管內超聲評價斑塊易損性指標相關，Lp（a）可作為冠狀動脈易損斑塊的評估因子[26]。Kamstrup等[27]研究證實，高水平Lp（a）人群心肌梗死發病風險提高3～4倍。

5 治療進展

心血管疾病已嚴重威脅人們健康及生命。Lp（a）是血脂的重要組成部分，具有致動脈粥樣硬化和促血栓形成作用，是心血管疾病的獨立危險因素。

普遍認為Lp（a）濃度不受年齡、性別、飲食及外界環境的影響[28,29]，個體中其水平相對穩定，目前尚無明確的直接降低Lp（a）的治療方法[30]。目前推薦的降脂策略集中在LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）方面[31]。有學者認為煙酸類可降低升高的Lp（a），但存在異議。阿昔莫司為煙酸的異構體，通過抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸的釋出，減少三酰甘油（TG）合成，抑制VLDL和LDL-C的合成，同時激活脂肪酶，加速LDL-C分解，降低TC、TG、LDL-C，升高HDL-C[32-34]。國內一項研究顯示[35]，納入血漿Lp（a）＞0.3 mg/dl的213例患者，隨機分為阿昔莫司組和阿托伐他汀組，分別在服藥前及服藥后第4周和第8周檢測Lp（a）水平，兩組總膽固醇（TC）、TG、LDL-C均明顯降低，HDL-C輕度升高，阿昔莫司組較阿托伐他汀組改善更明顯。一項Meta分析指出[36]，在尚未使用他汀而將煙酸作為基礎降脂治療時，煙酸可減少主要冠狀動脈事件、卒中以及其他心血管事件，但不能明確煙酸通過降低了Lp（a）發揮作用。一項多中心試驗指出[37]，血液凈化可有效降低Lp（a），而且長期持續凈化患者，未發生新的心血管事件。目前研究主要集中在新型可降低Lp（a）的藥物上，即前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑[38]，PCSK9是一種絲氨酸蛋白酶，與LCL受體結合，加速其分解并增加LDL-C水平，因此，PCSK9在膽固醇代謝中發揮了關鍵作用。有研究表明抑制PCSK9基因能夠降低LDL-C，間接降低Lp（a）水平。但是PCSK9抑制劑還處在研究階段，雖然近幾年PCSK9抑制劑Evolocumab、Alirocumab相繼上市，但價格較貴、應用時間較短，臨床療效尚不明確。

隨著人們對心血管疾病的重視及對生活質量要求的不斷提高，心血管疾病的危險因素控制越來越引起關注，高水平Lp（a）的控制也不可忽視。

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本文編輯：姚雪莉

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