氫氣對心血管相關疾病的影響

鄭旻，王含伊，楊巍

氫氣，空氣中的固有成分之一。氫氣的獲取主要通過電解水及金屬鎂與水的氧化還原反應生成。氫氣既往被認為是惰性氣體，隨著氫氣的抗氧化能力的發現[1]，越來越多的研究發現氫氣的各種生物學作用。目前研究發現，氫氣對氧化應激、炎癥、凋亡、自噬等都有一定的抑制作用。心血管相關疾病，如心肌缺血再灌注、心肌梗死、心臟移植等，發生氧化應激等作用，氫氣對心血管相關疾病的影響目前研究尚少。本綜述旨在總結有關氫氣在心血管相關疾病中的影響作用及其機制的闡述。

1 氫氣的作用機制

1.1 氫氣的抗氧化作用 自由基在生物體內，可分為活性的氧自由基和活性氮自由基?；钚匝踝杂苫ǔ蹶庪x子、羥自由基、過氧化氫等?；钚缘杂苫煞譃橐谎趸?、二氧化氮和過氧亞硝基等。研究表明，氫氣作為外源性的抗氧化劑可直接減少羥自由基[2]。同時，氫氣可可直接減少過氧亞硝基水平[3]。并且氫氣能夠降低氧化應激相關指標如丙二醛（MDA），4-羥基壬烯酸（4-HNE）及8-羥化脫氧鳥苷（8-OHDG）的表達。另外，人血紅素加氧酶-1（HO-1），超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT）、髓過氧化物酶（MPO）、核因子E2相關因子2（Nrf2）等基因被氫氣所影響，調整氧化應激[4]。

1.2 氫氣的抗炎作用 氫氣可以通過直接調整炎癥相關因子白細胞介素（IL）相關的IL-1、IL-6、IL-10、IL-12；核因子B（NF-B）；腫瘤壞死因子α-（TNF-α）；干擾素-r（INF-r）；細胞間黏附分子-1（CAM-1）；前列腺素-2（PGI-2）和血清高遷移率族蛋白-1（HMGB-1）等來抑制炎癥[5]。氫氣也可對肝臟相關激素成纖維細胞生長因子-21（FGF-21）的上調，間接抑制炎癥反應[6]。

1.3 氫氣的抗凋亡作用 氫氣可促進抗凋亡因子B細胞淋巴瘤基因-2（Bcl-2）的表達，氫氣可以抑制凋亡前體因子含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-3,8,12等凋亡蛋白的表達[7]。

內質網應激能誘導細胞凋亡。有研究顯示，氫氣能夠調節內質網應激中GRP78、Caspase-12及CHOP相關蛋白的表達，進而抑制凋亡[8]。

1.4 氫氣的抗自噬作用 研究表明，氫氣能使心肌細胞ATP生成增加，AMPK信號通路抑制，導致心肌細胞AMPK蛋白表達，減少Mtor表達，導致PI3K的抑制，阻止PI3K與Beclin1結合形成復合物，減少下游LC3蛋白，從而抑制心肌自噬[9]。

2 氫氣對心血管相關疾病的影響

2.1 氫氣對心肌缺血再灌注的影響 羥自由基（OH-）是目前氧化作用最強的氧化劑，體內尚無有效的抗羥自由基的內源性抗氧化劑；過氧亞硝基（ONOO-）是一種強有力的氧化劑，它可與DNA、蛋白質和脂類等反應，導致細胞損傷。氫氣能夠減少羥基自由基（-OH）及過氧亞硝基（ONOO-）,卻不會影響心臟保護機制中相關活性氧的表達，如：過氧跟（O2-）及過氧化氫（H2O2）。研究顯示，氫氣能夠顯著降低左心房血液中PH值。氫氣能夠降低丙二醛（MDA），升高超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低肌酸激酶（CK）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。細胞凋亡可通過TUNEL及線粒體吸光度的降低測定。凋亡相關因子Caspase-9、TNF-α及Caspase-8在氫氣治療后，表達下降。氫氣治療，可以使得缺血再灌注的P-38及P-JUNK的磷酸化降低。相關研究顯示，氫氣可改善心肌缺血再灌注損傷[10]。

2.2 氫氣對心肌梗死的影響 心肌梗死的治療，早期開通罪犯血管非常重要。研究發現，富氫鹽水減少MDA與8-羥基脫氧鳥苷濃度，增強超氧化物歧化酶和Na+-K+-ATPase活性，降低Ca2+-ATPase活性，并降低血清中的IL-6和TNF-α水平，上述指標的改變，表明氫氣可減少相關氧化應激、凋亡等不利因素的表達。富氫鹽水處理后，CK-MB和谷草轉氨酶（AST）活性降低，梗死面積減少。心梗模型中，無序的心肌纖維形成和浸潤的炎性細胞被富氫鹽水的干預后，得到改善。富氫鹽水，能夠延緩非梗死區的心肌肥厚[11]。

2.3 氫氣對心臟移植的影響 心臟移植，是針對晚期充血性心力衰竭和嚴重冠狀動脈疾病的主要外科移植手術。富氫器官保存液可以抑制同種異體移植的炎性細胞浸潤和前炎癥細胞因子和趨化因子。上調趨化因子CCL-2、MDA。 此外，氫氣抑制上調TNF-α，富氫水誘導HO-1表達，激活線粒體生成，防止ATP耗盡[12]。

近年來，國內的相關實驗表明，富氫器官保存液能使心臟組織的MDA降低，SOD升高，移植心臟的心功能改善[13]。給予受體口服富氫鹽水，可減少炎癥的產生，提高移植心肌的存活[14]。

2.4 氫氣對高血壓的影響 氫水處理原發性高血壓動物可以緩解其血管功能障礙，包括主動脈肥大和內皮功能，對血壓無明顯影響，但可明顯改善壓力感受器反射功能。氫水可以降低高血壓患者的氧化應激作用，促進SOD、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶（CAT）表達，抑制NADPH氧化酶。另外，氫水可以抑制促炎細胞因子的表達及NFкB的活化，促進線粒體功能，包括ATP形成和膜的完整性。盡管氫水對一氧化氮的生成量無明顯影響，但可抑制內皮型一氧化氮合酶的表達。促進二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）表達，說明其對內皮細胞功能有一定改善作用[15]。高血壓的靶器官損害如腦損傷，氫氣治療對其也有一定的預防作用[16]。

2.5 氫氣對肺動脈高壓的影響 肺動脈高壓（PAH）是預后極差的一類疾病?；颊呔哂醒鲃恿W不穩定性，此類患者多合并低氧血癥和右側心室功能障礙。PAH的當前藥物治療包括前列腺素，內皮受體拮抗劑及和磷酸二酯酶抑制劑。 雖然這些治療有助于改善氧合和血液動力學穩定性，PAH預后仍較差。

口服富氫鹽水組和注射富氫水組相比，其平均肺動脈壓，右心室重量和右心室肥厚指數都有明顯好轉，其結果無明顯差異，肺部炎癥反應、心房利鈉因子、3-硝基酪氨酸含量和細胞間黏附分子1也顯著下降。兩組之間無明顯差異，氫氣的肺動脈高壓患者的保護作用，與抗氧化能力和減少肺部抗炎作用有關[17]。分子氫代表一種新的和潛在的有效治療PAH。吸入氫已被用于預防減壓病和動脈血栓海上潛水。 除了吸入和口服遞送，分子氫也可以靜脈內或腹膜內。 它對人類的副作用仍然存在未知[18]。

2.6 氫氣對糖尿病型心肌病的影響 糖尿病型心肌病是糖尿病患者心肌病的一種，可導致患者心力衰竭。盡管用氫水治療糖尿病小鼠沒有顯著影響血糖水平，但是顯著減弱心臟肥大和減少心房利尿因子和β-肌球蛋白重的表達鏈；它減輕了心臟纖維化和減少膠原Ⅰ和Ⅲ，轉化生長因子β，α-平滑肌肌動蛋白和骨橋蛋白的表達；它降低心臟caspase-3活性和bax/bcl-2的比例。此外，它被發現氫水處理減輕氧化應激，抑制炎癥和減弱的內質網鏈球菌素糖尿病小鼠心臟中的應激。此外，氫水處理抑制活化的Jun NH2-末端激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶信號傳導和核因子κB在心臟中的信號傳導，以改善心功能。因此，氫氣對糖尿病型心肌病有一定的抑制作用[19]。

2.7 氫氣對血脂的影響 高脂血癥是冠心病的獨立危險因素，因此對冠心病來說，控制血脂尤為重要。研究發現，高脂飲食的小鼠模型，給予富氫鹽水10周后，血清總膽固醇（TC）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低，同時，富氫鹽水能夠抑制LDL氧化；抑制內皮細胞的TNF-α誘導凋亡機制[20]。由此可見，氫氣對血脂及其所引起的代謝綜合征和冠心病有一定的預防意義。

2.8 氫氣對心搏驟停的影響 心臟驟停后腦損傷是心搏驟?；颊咚劳龅淖钪匾蛑?。在該實驗中，用電流刺激引發小鼠發生室顫，然后給予心肺復蘇，在此小鼠模型中，機械通氣時給予吸入1.3%氫氣氣體，心臟驟停后主要是測定腦功能的恢復。與能夠降低再灌注損傷的低溫治療相比，氫氣，具有良好的膜穿透性，能夠透過血腦屏障，能夠更好的改善缺血再灌注損傷[22]。吸入氫氣，可明顯提高其生存率。這與氫氣能夠減弱心肺復蘇后炎癥反應，降低全身炎癥反應（SIRS）的發生率有一定的關系[23]。

2.9 氫氣對睡眠呼吸暫停綜合征所致左心室重構的作用 睡眠呼吸暫停綜合征所致的間歇性缺氧，可以增加超氧化物生產煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，加速左心室重塑。間歇性缺氧顯著增加LDL的血漿水平和左室心肌中4-HNE的含量。它還可上調TNF-α，IL-6和腦鈉肽的mRNA表達，誘導心肌細胞肥大，線粒體變性和間質纖維化。氫氣干預組的心臟重量較對照組，顯著減少，左室射血分數也有所改善。氫氣的干預使得BNP、MHC Mrna表達明顯下降，氫氣能顯著減少c-fos和c-jun Mrna的表達[24]。由此可見，氫氣對左心室重構也有一定的改善作用。

3 展望

氫氣有很好的通透性，能夠滲透細胞膜到達細胞內部的線粒體、內質網等靶點部位。氫氣具有低毒性作用，使氫氣的廣泛應用有更好的推動作用。氫氣醫學，是一個新開發的科學領域，目前大量的研究證明，氫氣，在心肌缺血再灌注、心肌梗死、心臟移植、高血壓、肺動脈高壓、糖尿病型心肌病、血脂、左心室重構等有一定保護作用。

氫氣是一種新型抗氧化劑，成本較低，制作方法較為簡便，其在心血管相關疾病上的應用備受期待。但目前多局限于動物及細胞實驗上。氫氣醫學廣泛應用于心血管相關疾病的道路，需要我們付諸更多的研究。

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