冠狀動脈旁路移植術后靜脈橋血管病變及防治進展

薛陽紅，劉宏宇

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦菄乐赝{人類健康的最常見的心臟病之一。冠狀動脈（冠脈）多支病變患病率較高，占冠脈狹窄患者的41%～67%[1]。冠脈旁路移植術（CABG）現已成為治療冠心病，尤其是左主干和多支血管嚴重病變的重要外科手段，在美國，超過一半的患者接受了CABG手術。雖然用乳內動脈橋重建前降支血流較大隱靜脈明顯獲益已被大家公認，但整體來看，大隱靜脈仍是最常用的移植血管材料。相關研究表明，靜脈橋血管1年內的閉塞率是12%～20%，7年后閉塞率增加至超過50%[2]。靜脈橋血管閉塞直接影響了CABG后患者遠期預后及生活質量，如何提高術后冠脈橋血管通暢率成為心外科醫生不斷探索的問題。本文對橋血管再狹窄機制、預防和治療的研究進展做一綜述。

1 橋血管病變機制

CABG術后靜脈橋血管病變是一個多因素、多機制共同作用的復雜的生物學過程，在不同時期由不同因素主導，其早期（術后1個月內）狹窄病變主要與血栓形成相關。大隱靜脈取材時血管內皮（VEC）及平滑肌細胞（SMC）損傷，血栓素A2、二磷酸腺苷等促凝物質釋放以及抗血栓物質合成、釋放減少，導致血栓形成。中期（術后1個月～1年）靜脈橋血管狹窄與血管內膜增厚相關，尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）及其受體在靜脈橋血管中期狹窄過程中起重要作用。纖溶酶原激活系統釋放uPA，uPA通過激活與細胞增殖相關基因刺激SMC生長，或激活PDGF等生長因子引起SMC向內膜遷移、增殖，導致內膜增厚、管腔狹窄[3]。uPA的非蛋白水解酶作用刺激SMC的趨化反應，使單核中性粒細胞吸附、聚集，并釋放腫瘤壞死因子和超氧陰離子，促進基質金屬蛋白酶（MMPs）的表達。MMPs對細胞外基質有特異降解和轉化作用，對移植靜脈病變發展有重要作用，研究表明，移植靜脈壁MMP-2、MMP-9的分泌和活性明顯升高[4]。隨著病程進展，術后1年靜脈橋血管病變以彌漫性粥樣硬化為主要表現。由于各種原因，CABG后不僅原有冠脈粥樣硬化繼續進展，靜脈橋血管也形成粥樣硬化斑塊。與動脈粥樣斑塊不同，靜脈斑塊彌散、向心、少鈣化及缺少纖維帽。

2 橋血管病變危險因素

靜脈橋血管通暢率與靶血管位置具有相關性。大量實驗證實，前降支橋血管遠期通暢率最高，故將乳內動脈吻合于前降支及其分支成為CABG手術的標準做法。靶血管狹窄程度也會影響橋血管血流量，研究發現，由于競爭血流的存在，隨著靶血管狹窄程度加重，橋血管病變率逐漸下降[5]。靶血管直徑同樣會影響橋血管血流量，繼而影響橋血管通暢率。Joseph等研究發現隨著橋血管和靶血管直徑比值的增大，橋血管通暢率隨之下降。此外，與動脈粥樣硬化相似，高脂血癥、高血壓及血糖異常也是橋血管病變的危險因素。Fox等研究表明，高密度脂蛋白水平降低，低密度脂蛋白和載脂蛋白B水平升高是最佳的預測靜脈橋血管病變的危險因素。高血壓和橋血管管腔不規則導致的血流紊亂是橋血管內膜局灶及彌漫性增生的主要危險因素[6]；糖尿病高胰島素血癥患者血管壁脂質合成和攝取增加，膽固醇清除減少，血管壁平滑肌細胞增殖。其它因素如吸煙、女性、高同型半胱氨酸血癥、血漿纖維蛋白原水平升高等也被證實與橋血管病變相關。

3 橋血管病變預防

3.1 藥物 血栓形成、血管內膜增厚及粥樣硬化在橋血管病變中占主導作用。研究發現，長期使用他汀類藥物及β受體阻滯劑可以減少橋血管內膜增生[7]。阿司匹林通過抑制血小板膜上的環氧化酶，可減少花生四烯酸轉化成血栓素A2（TXA2），此外，阿司匹林也抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集Ⅱ相釋放；氯吡格雷和替格瑞洛是血小板膜上ADP受體拮抗劑。這些抗血小板藥物可減少內皮細胞損傷和血小板激活引起的移植血管內血栓形成。血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）通過減少AngⅡ的生成，抑制SMC增生和基質蛋白合成，減輕血管損傷后的增生反應。

3.2 no-touch技術 外科手術操作過程中，對大隱靜脈牽拉的機械性損傷以及粗暴的剝離手法可導致血管結構及內皮功能破壞，從而加速了橋血管病變。滋養血管破壞后加劇了血管壁的缺氧損傷、移植靜脈的內膜增生以及動脈硬化。no-touch技術是一種保留了血管外膜和血管周圍組織，同時避免了擴張靜脈操作的大隱靜脈獲取技術。與傳統操作相比，no-touch技術靜脈管壁滋養血管保存較好，從而提高了橋血管的遠期通暢率。血管周圍脂肪組織產生的脂肪源性舒張因子（ADRF）通過影響滋養血管的活性提高橋血管供血[8]，血管周圍脂肪組織可以防止靜脈橋血管彎曲、打折。Samano等[9]一項長達16年的隨訪顯示，no-touch技術獲取靜脈橋通暢率為83%，與傳統靜脈橋獲取方法64%的通暢率相比，有明顯的統計學差異，no-touch技術獲取靜脈橋通暢率與乳內動脈相當。

3.3 靜脈外支架 將靜脈移植于動脈系統后，其管壁所承受壓力突然升高，可致外膜崩解，滋養血管被破壞。外支架可以防止外膜崩解，刺激外膜局部炎癥反應，促進新滋養血管形成及外膜增生，阻止缺氧所致血管病變。David等[10]的研究顯示，外支架能夠使CABG后1年患者靜脈橋血管內膜均勻平滑，減少彌漫性內膜增生。靜脈外支架根據管徑大小分為非限制性和限制性靜脈外支架。相關實驗表明，限制性支架雖然能夠限制血管中膜增厚，卻促進血管內膜增生及管腔侵占[11]。George等[12]研究表明，在支架直徑相同條件下，微孔支架明顯阻斷了再生微血管穿過支架，不利于新生滋養血管形成。故非限制外支架及較大的支架側孔是未來選擇的方向。外支架長期存留會產生異物反應，增加了感染風險，并且進行性纖維化會產生血管周限制性改變，生物降解支架應運而生。與非降解支架橋相比，生物降解支架的優勢可維持到支架降解后。

3.4 基因 現階段，目的基因的選擇主要是抗血小板和血栓形成、維持內皮功能、抑制平滑肌細胞增殖、遷移及細胞外基質沉積、抑制炎癥和粥樣硬化等。Gissel等發現組織因子途徑抑制物（TFPI）基因局部轉染可以顯著抑制冠脈腔內修復術后血栓形成和內膜增厚。一氧化氮（NO）是內皮細胞產生的一種血管舒張因子，具有抑制血小板聚集、黏附，抑制血管平滑肌細胞增殖、遷移等功能。國內王曉明等通過靜脈橋局部轉染內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因，重建內源性NO功能，使NO在局部釋放，明顯加速了靜脈血管內皮再生、抑制了血栓形成。Maguilera等發現轉染組織型金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）基因的大隱靜脈，平滑肌細胞遷入內膜的數量明顯減少。

基因載體包括病毒載體和非病毒載體，病毒載體包括腺病毒（AD）、腺相關病毒（AAV）、慢病毒，非病毒載體包括裸質粒DNA、寡脫氧核苷酸、小干擾RNA、納米粒子、超聲微泡載體等。腺病毒載體容量大，轉染效率高，但轉基因表達時間短，病毒基因表達產物細胞毒性及炎性反應大。相較而言，腺相關病毒載體安全性好，免疫原性低，外源基因表達時間長，但需輔助病毒來生產制備，載體容量小，轉染效率不高。慢病毒免疫原性低，外源基因整合到細胞上長期表達，但具有潛在的產生復制型慢病毒和致癌風險，安全性有待研究。非病毒載體具有安全、無免疫原性、易制備等特點，應用前景廣泛，但轉染效率基本都不高。Taniyama等通過超聲微泡載體將p53的cDNA轉入球囊損傷大鼠頸動脈，使得血管內膜和中膜面積的比值顯著降低。納米粒子載體可以使被包裹目的基因免受水解酶降解，使基因在細胞內或周圍組織中長期儲存和釋放，實現治療疾病目的。胡新華等通過納米粒子介導反義雷帕霉素靶蛋白基因實現了抑制移植靜脈內膜增生的作用。

4 橋血管病變的治療

4.1 橋血管病變介入治療 橋血管病變介入治療相較于再次搭橋手術創傷較小，適合于不能耐受再次外科手術的病人，如合并肺部、腎臟疾病，老年及腫瘤患者。其他病人如動脈橋通暢，開胸可能損傷動脈橋，缺血區域較小或者沒有可用的橋血管材料的患者也是介入治療的適應癥[13]。對于橋血管急性閉塞，GUSTO等幾個大型試驗證明，橋血管溶栓治療后TIMI3級血流僅為31.7%，溶栓效果差，但經皮冠脈球囊成形術（PTCA）效果也不太理想。相關實驗顯示局限性靜脈橋血管病變，經皮冠脈介入術（PCI）較單純PTCA效果好，成功率高。同時，橋血管PCI不建議預擴張。Leborgne等研究顯示直接PCI減少了肌酸激酶同工酶（CKMB）的升高和非Q波性心肌梗死的發生。根據2014年歐洲心臟病學會指南建議，對于CABG后橋血管病變，如技術可行建議行原位冠脈介入治療，如技術不可行或不成功，可行狹窄橋血管介入治療。Chrysostomos等[14]隨訪220例CABG術后接受PCI治療的患者，隨訪中位時間36個月，發現靶血管需再次血運重建率在橋血管介入組和原位血管介入組分別為12.5%和3.6%，需再次血運重建的原因主要為支架內再狹窄，同時中位生存時間橋血管介入組和原位冠脈介入組分別為315個月和372個月，總體來說橋血管介入治療長期預后較差。Zajac等[15]一項12個月的隨訪研究發現CABG術后PCI可明顯改善患者癥狀及提高生活質量，保守治療組心衰導致的住院率較高；心血管事件的發生率橋血管介入組和原位冠脈介入組并無差別，但橋血管介入組再狹窄率明顯高于原位冠脈支架組，分別為35%和13.7%。在橋血管支架選擇上，意見尚不統一。Hougaard等[16]研究發現藥物涂層支架較裸金屬支架并未改善橋血管介入患者的全因死亡率和支架病變。Ahmad等[17]研究表明在靜脈橋直徑小于3.5 mm或再狹窄風險較高，如病變較長和糖尿病患者，首選藥物涂層支架而非裸金屬支架。橋血管病變介入治療圍術期并發癥較CABG少，但橋血管遠端栓塞多見，無復流現象發生率高，遠端保護裝置可降低遠端栓塞及心臟事件的發生。Cohen等實驗表明應用Guardwire遠端保護裝置后，主要心血管不良事件率從16.5%降至9.6%，無復流率由9%降至3%。

4.2 再次CABG 再次CABG適用于橋血管病變，上次手術未完全血管化，冠脈原位血管病變進展。尤其適用于前降支供血區域或供血區域較大的橋血管病變。左主干或三支病變但沒有通暢橋血管，非手術治療會導致致殘性心絞痛的病人也是首選再次外科手術治療[18]。但再次手術并發癥多，手術風險高。Alexiou等[19]在對113例CABG后心肌梗死患者長達3年的隨訪中發現，藥物保守治療、介入治療及手術治療住院死亡率分別為10%、4.0%、5.3%，主要心血管不良事件發生率分別為34%、36%、13.2%，手術治療不良事件發生率明顯下降，同時手術治療心絞痛復發率明顯減少。

4.3 其它治療 對于缺血區沒有足夠灌注血管的大面積心肌缺血患者，不適宜行介入治療或CABG，激光心肌血運重建術不失為一種有效方法。Sansone等[20]造影顯示激光心肌血運重建術后10年，無冠脈供血區仍有明顯通道供應血流。對于終末性缺血性心臟病，心臟移植是最終治療方案。

5 結語

橋血管病變的治療，不管是介入還是再次手術，風險及并發癥均較高，預防是關鍵，隨著對冠脈橋血管狹窄機制及對應預防及治療的研究進展，多因素綜合防控，多技術聯合應用，未來橋血管通暢率會進一步提高。

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