隱性聽力損失的發病機制及聽力學表現

李國慶呂萍王秋菊

1川北醫學院附屬醫院耳鼻咽喉科(南充637000)

2解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科耳鼻咽喉研究所（北京100853）

隱性聽力損失的發病機制及聽力學表現

李國慶1，2呂萍1王秋菊2

1川北醫學院附屬醫院耳鼻咽喉科(南充637000)

2解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科耳鼻咽喉研究所（北京100853）

隱性聽力損失是一種癥狀十分隱匿的閾上聽覺感知功能缺陷，僅表現為噪聲環境中言語識別率下降，臨床上常規聽力閾值檢查無法發現，因此往往未引起重視。本文著重從耳蝸傳入通路三個重要環節（包括內毛細胞、內毛細胞與螺旋神經節之間的突觸和突觸后傳入通路）的障礙，耳蝸谷氨酸-谷氨酰胺循環障礙和耳蝸傳出系統（包括外側橄欖耳蝸束與耳蝸傳入突觸復合體形成的第三突觸和內側橄欖耳蝸束）的障礙來闡述隱性聽力損失的發病機制和主客觀聽力學表現，從而為臨床早期診斷隱性聽力損失提供可靠的參考依據,并為隱性聽力損失的早期干預提供理論和實驗依據。

隱性聽力損失；谷氨酸-谷氨酰胺循環；耳蝸傳入突觸復合體

Fund project:Nationalmajor scientific research project（2014CB943001）;National Natural Science Foundation of key projects（81530032）；NationalNatural Science Foundation of China（81470700H1304）；Sichuan Provincial Education Department（16ZB0231）

Declaration of interest:Theauthors reportno conflictsof interest.

耳聾是人類的常見疾病，已造成了廣泛的經濟和社會負擔。然而，現在人類正面臨著一個更大的潛在健康威脅是隱性聽力損失。隱性聽力損失（Hidden Hearing Loss，HHL）是由于噪聲暴露、藥物損傷和（或）年齡老化等因素導致的耳蝸傳入通路病變，該病變不會影響絕對聽覺靈敏度，即常規聽力檢查的閾值正常，而僅表現為噪聲環境中言語識別率下降[1-3]。本文就HHL的發病機制、主客觀聽力學表現等進行綜述，希望為HHL的發病機制研究和臨床診治提供參考。

1 耳蝸傳入通路障礙與HHL

既往認為長時間的溫和噪聲暴露后，造成暫時性的閾移性聽力損失是可以完全恢復正常的[4-5]。

然而，李興啟[6]等發現噪聲暴露后，豚鼠的耳蝸微音電位（cochlearmicrophonics,CM）幅度下降，復合動作電位(compound active potential,CAP)反應提高，并且隨時間的推移CM逐漸恢復正常，而CAP閾移卻不能完全恢復正常，提示噪聲暴露造成外毛細胞功能暫時性抑制可以逐漸恢復正常，但是耳蝸傳入通路的三個重要環節，包括內毛細胞、內毛細胞與螺旋神經節之間的突觸和突觸后傳入通路的障礙卻是永久性的。這可能就是現在我們所認識的HHL的早期實驗根據。近年來的動物實驗研究也表明，雖然輕微的噪聲損傷只引起暫時性聽力閾移，即噪聲暴露后聽性腦干反應(auditory brainstem response,ABR)閾移和畸變產物耳聲發射（stimulus frequency otoacoustic emissions,DPOAEs）閾移隨時間推移逐漸恢復正常，然而噪聲造成的CAP閾移和ABR波I幅度的改變卻不能完全恢復，提示該類噪聲造成了一些內毛細胞、內毛細胞與螺旋神經節之間的突觸及螺旋神經節的永久性損傷和缺失[7-9]。雖然目前對于HHL的發病機制尚未完全研究清楚，但我們推測耳蝸傳入通路的三個重要環節，包括內毛細胞、內毛細胞與螺旋神經節之間的突觸和突觸后傳入通路，其中任何一個或多個環節的障礙都可能導致HHL的發生。

目前已公認谷氨酸(glutamate,Glu)是耳蝸內毛細胞與Ⅰ型螺旋神經節神經元之間主要的興奮性傳入神經遞質，同時Glu對突觸后膜又有營養作用。新近研究表明耳蝸中存在谷氨酸-谷氨酰胺（glutamic acid-glutamine，Glu-Gln）循環，當過量釋放或未與突觸后膜受體結合的Glu被轉運進入支持細胞，在谷氨酰胺合成酶的作用下轉變為谷氨酰胺（glutamine，Gln），Gln由支持細胞排出后，再由內毛細胞攝取后在磷酸激活的谷氨酰胺酶作用下重新合成Glu完成循環，通過Glu-Gln循環來調節并維持耳蝸傳入通路的突觸間隙中Glu平衡，以保證內耳正常的生理功能[10-11]。而在病理情況下，如缺血、缺氧、噪聲等損傷因素作用下，一方面Glu過度釋放后堆積在內毛細胞與螺旋神經形成的突觸間隙，造成突觸后膜上Glu受體被過度激活，進而造成與Glu受體相偶聯的鈉通道和鈣通道被大量激活，導致大量的鈉離子和鈣離子內流，繼而通過胞內滲透壓失衡以及細胞毒性損傷作用，引起內毛細胞、突觸及突觸后神經纖維腫脹，空泡形成，甚至變性、凋亡；另外，內毛細胞損傷后，Glu的釋放減少，又會引起突觸后膜的退行性改變[11]。

動物實驗研究也進一步證實，噪聲暴露會引起耳蝸中Glu的釋放增多。研究表明，噪聲暴露后的豚鼠耳蝸中內毛細胞及聽神經纖維的Glu樣免疫陽性反應明顯強于耳蝸其他部分[12]。并且噪聲暴露2小時后與噪聲暴露前相比較，豚鼠外淋巴液中Glu含量明顯增加，CM相對幅度下降，CAP閾值平均升高約50dB[13]。而孫勍等[14]通過外源性Glu對活體豚鼠全耳蝸灌流實驗，也發現灌流外源性Glu后，豚鼠的DPOAEs無改變，而其ABR潛伏期延長，CAP閾值平均升高了35dB，CM幅度下降，并且隨灌流Glu濃度的增加，CM下降幅度越明顯，但CM非線性特點無改變（CM非線性特點主要由耳蝸外毛細胞決定），形態學結果表明，外毛細胞形態結構正常，但內毛細胞及內毛細胞下傳入神經纖維中有空泡形成，該實驗進一步證實Glu主要選擇性作用于內毛細胞、突觸和耳蝸傳入神經，從而造成該傳入環節的障礙。此后，Kujawa[15]等也發現噪聲暴露后，隨時間推移，小鼠DPOAEs完全恢復正常，而高頻率（32KHz）的ABR波I波幅改變卻不能完全恢復，他認為噪聲暴露引起Glu遞質的過度釋放而導致谷Glu受體的興奮性中毒，從而選擇性地造成一些高閾值聽神經纖維及突觸發生永久性缺失，此時雖然低閾值的聽神經纖維和殘存的高閾值聽神經纖維雖能夠維持對聲音的正常處理，表現出聽力閾值正常，但耳蝸傳入通路殘存的病理性改變依然存在。

Glu受體拮抗劑和Glu轉化酶的實驗也進一步證明了Glu-Gln循環在耳蝸傳入通路中的重要性，并且為以后防治HHL提供了全新的思路。Pujol[16]等通過提前灌注含Glu受體拮抗劑的人工外淋巴液，從而有效防止缺血缺氧和噪聲暴露所引起的Glu過度釋放而造成的聽力損失。而孫勍等[17]通過向豚鼠耳蝸灌流外源性谷氨酰胺合成酶，發現在噪聲暴露后，過量釋放的Glu通過Glu-Gln循環被轉運進入支持細胞，并在谷氨酰胺合成酶的作用下轉變為無毒性的Gln，從而對噪聲引起的聽力損失起到了保護作用。因此，各種損傷因素導致Glu-Gln循環的任何一個環節出現問題，包括Glu過度釋放堆積產生興奮性毒性作用，或內毛細胞損傷后Glu釋放減少引起的突觸后神經元退行性改變，所造成的耳蝸傳入通路發生不可逆的損傷是HHL發生的基礎之一。

動物實驗研究表明，CBA小鼠的螺旋神經節細胞（spiralganglion cells,SGCs）從年幼（4周齡）開始就隨年齡的增大而逐漸發生缺失，而到80周齡時，盡管此時還沒有發生毛細胞缺失和聽力閾值改變（DPOAEs和ABR閾值正常），但小鼠已有近25-30%的SGCs發生了缺失，并且SGCs的缺失引起了ABR波I波幅的下降，提示隨年齡老化而發生的耳蝸傳入通路的退化或缺失病變會導致年齡相關HHL的發生[18]。然而，年齡相關HHL不僅與耳蝸傳入通路的退行性病變相關，耳蝸后的神經傳入通路和聽覺皮層中樞的神經元隨年齡老化而發生的退行性變也會導致聽閾正常的聽功能改變[19-20]。

1996年，Starr等首次將臨床上純音聽閾輕度升高，ABR嚴重異常，言語識別率嚴重下降，而耳聲發射正常，并且影像學檢查無異常發現的一種疾病命名為聽神經病(auditory neuropathy,AN)，并且Starr等認為AN的發生是由于聽神經功能的紊亂所致[21]。此后，大量的研究表明AN發病是由于內毛細胞、內毛細胞與螺旋神經節相連的突觸、螺旋神經節或聽神經耳蝸支中1或2個部位，或者是幾個部位同時存在不同程度的病變所致[22-24]。AN的發病與耳蝸中Glu-Gln循環障礙也密切相關，如OTOF基因發生突變時，由該基因編碼并表達在內毛細胞基底外側部的otoferlin蛋白發生缺失，會導致內毛細胞釋放的谷氨酸減少，進而引起遺傳性AN的發生，進一步從分子遺傳學角度為AN的發病部位及機制提供了有力的證據[25-26]。因此，根據Starr和其他學者對AN發病部位及其聽力學特征的研究結論，我們推測HHL可能是AN的一種亞型或AN發病早期的一種亞臨床表現。

2 耳蝸傳出系統障礙與HHL

在耳蝸傳出系統中，橄欖耳蝸束（olivocochlear bundle,OCB）是目前已經證實存在的聽覺傳出通路，包括內側耳蝸橄欖束（medialolivocochlear bun?dle，MOC）和外側耳蝸橄欖束（lateral olivocochlear bundle，LOC）兩部分，研究表明OCB對聽神經纖維的活動具有調控作用，并且在高聲強環境中其對耳蝸及聽神經具有保護作用[27-29]。

2.1內側耳蝸橄欖束（MOC）障礙

MOC系統在噪聲環境中通過對側抑制（contra? lateral suppression,CS）效應對外毛細胞產生抑制，降低外毛細胞對耳蝸的放大作用，從而起到保護作用，并且有助于提高噪聲環境中的言語識別率[30]。動物實驗研究表明,C57小鼠的MOC系統在6周齡時發育達到正常水平，隨后其功能迅速地退化，到8周齡時，雖然此時小鼠ABR閾值正常，但其DPOAEs對側寬頻帶噪聲抑制效應在高頻率段（15–45kHz）已經消失，提示MOC系統的功能在發生年齡相關性聽力損失之前就已經退化，并且MOC系統功能的退化可能加速了年齡相關性聽力損失的發生[31]。因此，隨年齡老化，雖然常規的聽閾檢查結果可能正常，但是MOC系統的功能已經出現“隱性退化”。

2.2外側耳蝸橄欖束（LOC）障礙

新近研究發現LOC傳出神經纖維與內毛細胞及其傳入神經樹突構成的傳入突觸復合體之間又形成突觸連接，即第三突觸，并且多種神經遞質參與其中的調節[32-33]。Gil-Loyzaga等[34]通過免疫組化發現在內毛細胞周圍存在一些來自LOC神經纖維的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）能神經纖維，并且阻斷5-HT受體可以抑制CAP。而Doleviczenyi等[35]發現耳蝸中位于γ-氨基丁酸（gam?ma amino acid butyric acid,GABA）能神經纖維末端的5-HT6和5-HT7受體通過促進GABA釋放，從而間接的抑制多巴胺（dopamine,DA）的釋放，提示上述CAP的抑制是通過DA來調節的。因此，我們推測LOC系統的障礙可能與HHL發病也相關。

3 HHL的聽力學評估方法

3.1 HHL患者的言語識別率

早在1983年[36]，Alvord對有職業性噪聲暴露史而聽力檢查閾值正常（250Hz～4kHz純音檢測閾值≦20dB HL，且8kHz純音檢測閾值≦30dB HL）的10名男性受試者（包括機械師，射擊教練和直升機機組成員），與沒有噪聲暴露史且聽力檢查閾值正常的3名女性受試者和7名男性受試者進行比較后，發現有噪聲暴露史的10名男性在噪聲環境中言語識別率較后者明顯下降。此后大量關于噪聲暴露對人群聽力影響的實驗研究中也證實了該現象[37-39]。并且人進入老齡階段后，身體各方面機能也隨年齡的老化而逐漸下降，聽覺功能也不例外，即使在沒有聽力閾值明顯升高的情況下，老齡化人群在噪聲環境中言語識別率也明顯變差[40-41]。

我們認為上述HHL患者言語識別率下降與耳蝸傳入突觸復合體的言語編碼功能有關。在耳蝸聽覺信號傳入及其信息編碼過程中，耳蝸傳入通路中的內毛細胞及內毛細胞下突觸復合體具有重要的作用[42-43]，而內毛細胞下突觸復合體主要包括傳入突觸和傳出突觸。傳入突觸由內毛細胞和Ⅰ型聽神經元樹突的突觸小結組成，每個內毛細胞約有10～30個活動區，每個活動區只與一條傳入神經纖維的突觸小結連接，且每條傳入神經纖維只傳輸單一獨立的信息（包括頻率、強度和時域），并且研究發現內毛細胞以及整個聽覺通路的神經元在空間分布上都是趨向于按照頻率的順序而有序排列的，這種一對一的專用通道傳輸關系以及按頻率有序分布的特征是耳蝸完成聲信號頻譜分析和言語編碼的結構基礎。傳入突觸的傳遞過程主要依賴突觸前膜Glu囊泡組成的“快速可釋放池”(readily releasable pool,RRP)，而RRP快速耗竭現象可能在聽覺快速適應中起重要作用。其次，LOC傳出神經末梢與聽神經樹突的突觸小結構成的傳出突觸釋放的神經遞質DA對傳入突觸的突觸抑制作用，可能是快速聽覺適應的基礎。而聽覺的適應性是學習記憶的基礎，學習記憶又對言語識別至關重要。因此，耳蝸傳入通路及其傳入突觸復合體具有一定的言語編碼功能，可以認為HHL患者耳蝸傳入通路的障礙是導致其言語識別率下降的根本原因。

3.2 ABR

ABR是通過檢測聲刺激誘發從聽神經到腦干水平的聽覺傳導通路產生的生物電信號，從而客觀反應聽覺功能的一個重要方法。其中ABR波I成分來源于耳蝸，主要是反應聽神經的功能，對于耳蝸傳入通路的病變具有較好診斷價值，并且臨床研究發現HHL患者會出現ABR波I波幅的下降[3,44,45]，該結果與溫和噪聲暴露后的小鼠，其DPOAEs和ABR閾值檢測恢復正常，但ABR波I波幅下降結果相一致[15]，因此，ABR波I波幅變化可作為臨床診斷HHL的一種可靠的客觀評估方法之一，并且我們認為耳蝸傳入突觸及聽神經纖維的減少，不僅會引起ABR波I波幅變化，也會引起ABR波I潛伏期的改變，所以可以進一步觀察ABR波I潛伏期作為客觀評估方法之一。

3.3耳蝸電圖（electrocochleography,ECochG）

ECochG包括三個成分：CM、總和電位（sum?mating potential,SP）和CAP。CM和SP起源于耳蝸中的毛細胞，其中CM主要來源于外毛細胞（占80%～85%），其次來源于內毛細胞（占15%～20%），+SP主要來源于外毛細胞，-SP主要來源于內毛細胞，且-SP與傳入聽神經纖維非同步化程度有關，而CAP是所有單個聽神經動作電位（action potential,AP）的總和，CAP能很好地反應耳蝸傳入通路的病變[46-47]。Liberman等[2]在比較研究常規純音聽閾檢測結果正常的噪聲暴露低分險組大學生與噪聲暴露高風險組大學生時，發現高風險組不僅噪聲環境中言語識別率較低風險組差，并且SP／AP值也明顯高于低風險組，提示內毛細胞無損傷，主要是由于傳入突觸及聽神經的病變引起AP幅度的下降。因此，SP／AP值可作為診斷HHL的一項客觀評估指標。而國內學者的研究也進一步證明CM輸入/輸出(input/output,I/O)函數曲線可以進一步說明是何種毛細胞的損傷，即當選擇性破壞內毛細胞時（外毛細胞正常），CM幅度下降，但I/O函數曲線仍呈非線性特征；而當選擇性破壞外毛細胞時（內毛細胞正常），不僅CM幅度下降，同時I/O函數曲線非線性特征也消失[13]。因此，CM也可以作為臨床上診斷HHL的一項可靠的客觀評估指標之一。

4 小結

當下我國人口老齡化加速和不可避免的工業噪聲污染直接導致HHL人群不斷增加，而HHL患者可進一步發展成為聽力殘疾人群，HHL已成為當今社會重大的潛在健康問題。因此，當務之急是要進一步深入對耳蝸傳入通路中Glu-Gln循環機制和耳蝸傳入突觸復合體作用機制，即第二突觸作用機制，以及耳蝸傳入突觸復合體與耳蝸傳出系統（LOC）形成的第三突觸作用機制的研究，進一步明確HHL的發生機理，為臨床上早期有效干預HHL提供理論和實驗依據；以及探究更多有效的主客觀聽力學評估方法，如擴張高頻純音聽閾檢測、DOPAEs的對側抑制效應檢測，特別是上述ECo?chG各種電位的檢測為早期發現和診斷HHL提供可靠的依據。

致謝：本綜述是在李興啟教授悉心指導下寫作，在此衷心感謝李興啟教授給予的指導和幫助，以及呂萍教授和王秋菊教授的指導。

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Pathogenesisand audiologic performances in hidden hearing loss

LIGuoqing1,LVPing1,WANGQiuju2

1DepartmentofOtolaryngology,North Sichuan MedicalCollegeAffiliated Hospital,Nan chong 637000
2DepartmentofOtolaryngology，Head and Neck Surgery,InstituteofOtolaryngology, Chinese PLAGeneralHospital,Beijing 100853

WANGQiuju Email:wqcr@263.net

Hidden hearing loss is a suprathreshold auditory perceptual deficitswhich onlymanifests as deteriorating speech recognition in noise,and isusually not identified by routine clinicalhearing threshold testsand thus often undetected.This article describes the pathogenesis and auditory performance in hidden hearing loss,focusing on impairmentof three importantpartsof the cochlear afferentpathway,i.e.synapsesbetween outerand inner hair cells and spiral ganglion cells and postsynaptic afferent pathways;cochlear glutamate-glutam ine cycles;and the cochlear efferent system,including lateral olivocochlear bundles and cochlear afferent synaptic complex formation of the third synaptic and medialolivocochlearbundles,in order to provide an evidencebased basis for early diagnosisof hidden hearing loss,and theoreticaland experimentalbases forearly intervention in hidden hearing loss.

Hidden hearing loss;Glutamic acid-glutamine cycle;Cochlearafferentsynaptic complex

R764

A

1672-2922（2017）02-185-6

2017-03-06審核人：李興啟）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.009

國家重大科學研究計劃項目（2014CB943001）；國家自然科學基金重點項目（81530032）；國家自然科學基金（81470700 H1304）；四川省教育廳課題（16ZB0231）

李國慶，在讀碩士研究生，研究方向：聾病基因研究

李國慶和呂萍為并列第一作者

王秋菊,Email:wqcr@263.net